シアノビニルフェニルグループのバイサイクル置換を特徴とするHIV逆転写酵素のピコモラー阻害剤
Won-Gil Lee1, Ricardo Gallardo-Macias, Kathleen M Frey
1Department of Chemistry, Yale University , New Haven, Connecticut 06520-8107, United States.
Journal of the American Chemical Society
|October 25, 2013
まとめ
研究者らは,HIV-1逆転写酵素阻害剤の反応群を代用するために新しいバイサイクル化合物を設計した. これらの新しい非核酸抑制剤 (NNRTIs) は,野生型および薬剤耐性HIV-1株に対して強力な活性を示しています.
科学分野:
- 薬用化学 薬用化学について
- ウイルス学 ウイルス学 ウイルス学
- コンピューティング・ケミストリー
背景:
- カテコールダイエーテル化合物は,HIV-1逆転写酵素 (NNRTIs) の強力な非核酸性阻害剤である.
- 現在のFDAが承認したNNRTIリルピビリンは,シアノビニルフェニル (CVP) グループを含んでおり,反応性の懸念が高まっている.
- より安全で効果的なHIV-1 NNRTIsを開発するために,新しい化学的支架が必要である.
研究 の 目的:
- HIV-1 NNRTIsにおけるCVP群のための新しいバイサイクルの置換物を設計し,合成する.
- 設計された化合物の野生型および薬剤耐性HIV-1に対する抗ウイルス活性を評価する.
- 作用の構造的基礎を調査し,薬理学的な性質を改善する.
主な方法:
- コンピューターシミュレーションは,新しい自転車の構造を設計するために使用されました.
- 2-シアノインドリジニル,インドリル,ベンゾフーラニル類の合成と実験評価.
- 野生型および変異性HIV-1に感染したヒトT細胞を用いた抗ウイルス検査.
- 阻害酵素複合体の構造を決定するX線結晶学.
- 主要な類似品の水溶性の測定. 主要な類似品の水溶性の測定.
主要な成果:
- 2-シアノインドリジニルアナログは,野生型HIV-1に対する強力な活性 (EC50 = 0.4 nM) を示した.
- 化合物は,Lys103Asn/Tyr181Cys変異を有するHIV-1に対する有意な活性 (EC50 = 10 nM) を示した.
- インドリルおよびベンゾフラニル類は,野生型HIV-1に対するEC50値が10nMに近い値を示した.
- X線結晶構造は,2-シアノインドリジンの誘導体の結合モードを確認した.
- インドリジンの類型は,リルピビリンと比較して水溶性 (~40μg/mL) が向上した.
結論:
- Bicyclic 2-cyanoindolizinyl構造は,HIV-1 NNRTIsにおけるCVP群の実行可能な代替物である.
- 新しい化合物は,耐性菌株を含む強力な広範囲の抗ウイルス活性を示しています.
- インドリジンアナログの水溶性の改善は,より良い薬理学プロファイルの可能性を示唆しています.
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