ヘテロタキシ遺伝子のGALNT11はNotchをグリコシル化して,シリアの種類と横向性を調整する

科学分野:

• 発達生物学 発達生物学について
• 細胞生物学 細胞生物学
• 遺伝学 遺伝学とは

背景:

• ヘテロタキシは,先天性心不全に関連した左-右の身体パターンの障害です.
• 人間のヘテロタキシの基礎となるメカニズムと,胚の左から右のオーガナイザーでシリアの種類を特定するメカニズムは,十分に理解されていません.
• 動動するシリアは,動かないシリアによって検出される左向きの流れを生成し,横方向性に対する非対称なシグナリングを開始します.

研究 の 目的:

• 胚の左から右のオーガナイザーにおけるシリア型特異の決定におけるGALNT11の役割を調査する.
• GALNT11が横行性決定に影響を与える分子メカニズムを解明する.
• ヒトのヘテロタキシに関与する新しい経路を特定する.

主な方法:

• Xenopus tropicalisをモデル生物として利用しました.
• シリアの発達におけるgalnt11とNotchシグナル伝達の機能を調査した.
• ヒトNOTCH1ペプチドを用いたインビトログリコシライゼーションアッセイで用いられる.
• 胚性シリアの定量的なライブイメージング技術を開発しました.
• 枯渇したガラント11またはノッチ1と過剰に発現したノッチは,シリア比率と横方向性への影響を観察するために.

主要な成果:

• GALNT11が,左から右のオーガナイザーで,運動性対不運動性シリアの指定に不可欠であることを示した.
• GALNT11がNotchシグナリングを活性化することが示され,これはNOTCH1.1.の直接的なO-グリコシル化によって可能である.
• Galnt11媒介のNotchシグナリングが,移動性および不移動性シリアの空間的分布と比率を調節することを発見した.
• galnt11またはnotch1の枯渇は,運動シリアの過剰によって特徴づけられる横行性欠陥につながった.
• ノッチ過剰発現は,シリオパシーを模倣して,運動性シリアの減少につながった.

結論:

• GALNT11は,左から右のオーガナイザーの動動性および不動性シリアの間の正しいバランスを確立する上で重要な役割を果たします.
• このバランスは,Galnt11依存のノッチシグナル伝達によって調停され,左-右の体横方向性を決定するために不可欠です.
• この経路の調節障害は,ヒトのヘテロタキシおよび関連する先天性心臓病に寄与する新しいメカニズムを表しています.