p53の状態は,臓腫瘍の発症におけるオートファギーの役割を決定する
Mathias T Rosenfeldt1, Jim O'Prey1, Jennifer P Morton1
1Cancer Research UK Beatson Institute, Garscube Estate, Switchback Road, Glasgow G61 1BD, UK.
Nature
|December 6, 2013
まとめ
マクロオートファギ (オートファギ) は,がんにおいて複雑な役割を果たします. 臓がんのモデルでは,オートファギーの阻害は,p53が存在しているときに腫瘍の進行を防ぐが,p53が欠席しているときにそれを加速する.
科学分野:
- 腫瘍学 腫瘍学
- 細胞生物学 細胞生物学
- 分子生物学は分子生物学である.
背景:
- マクロオートファジー (オートファジー) は,ホメオスタシスにとって極めて重要な細胞分解プロセスである.
- 癌におけるオートファギーの役割は複雑で,腫瘍促進機能と腫瘍抑制機能の両方を示唆する証拠があります.
- 臓管内腺癌 (PDAC) は,人間の主要な癌であり,しばしばKras変異によって引き起こされます.
研究 の 目的:
- 遺伝子組み換えマウスモデルで臓がんの発症におけるオートファギーの役割を調査する.
- 腫瘍抑制剤p53がPDACにおけるオートファギーの機能にどのように影響するかを決定する.
- PDACの進行に対するオートファジー抑制の影響を評価する.
主な方法:
- ヒト化遺伝子組み換えマウスモデルを用いて,腫瘍性Kras.
- ネズミの臓では,遺伝的に欠かせないオートファギーの遺伝子 (Atg5またはAtg7) が削除されています.
- 腫瘍の進行をp53が整っているか欠けているか,オートファジー遺伝子を有しているか無しているマウスで比較した.
- オートファジー阻害剤ヒドロキシクロロクインを投与した.
主要な成果:
- オートファギーの喪失 (Atg5 / Atg7 欠乏症) は,機能的なp53.3を持つクラス変異マウスのPDAC進行をブロックしました.
- p53が欠けているクラス変異性マウスでは,オートファギーの欠乏が腫瘍の発症と進行を加速した.
- p53欠乏したマウスでの代謝分析は,オートファギーの喪失時にグルコースの吸収とアナボリック経路の増加を示した.
- ヒドロキシクロロクインの治療は,p53欠乏したクラス変異性のマウスのPDAC形成を加速させた.
結論:
- PDACにおけるオートファギーの役割は,p53腫瘍抑制剤の状態に決定的に依存しています.
- p53欠乏のPDACでは,オートファギーは腫瘍の成長を抑制し,その抑制は癌を加速します.
- これらの発見は,特定のがんの状況におけるオートファジー阻害剤の治療的使用に重大な意味を持っています.
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