C/EBPαは,B細胞を誘導された多能幹幹細胞に迅速に再プログラムするためにB細胞を平衡させます
Bruno Di Stefano1, Jose Luis Sardina2, Chris van Oevelen2
11] Gene Regulation, Stem Cells and Cancer Programme, Centre for Genomic Regulation (CRG), Dr Aiguader 88, 08003 Barcelona, Spain [2] Universitat Pompeu Fabra (UPF), Dr Aiguader 88, 08003 Barcelona, Spain.
Nature
|December 17, 2013
まとめ
CCAAT/エンハンサー結合タンパク質-α (C/EBPα) は,クロマチンのアクセシビリティを増やすことにより,誘発性多能幹細胞 (iPS) の再プログラムを促進します. また,多能性遺伝子のデメチル化と,iPS細胞生成とB細胞変異を結びつけるのに不可欠なダイオキシゲナーゼであるTet2をアップレギュレーションします.
科学分野:
- 細胞生物学 細胞生物学
- 幹細胞の研究について
- エピジェネティクス エピジェネティクス
背景:
- CCAAT/エンハンサー結合タンパク質-α (C/EBPα) は,B細胞のマクロファージへのトランスディフェレンシエーションを誘発し,Oct4,Sox2,Klf4,およびMyc (OSKM) と組み合わせたときに誘発された多能幹細胞 (iPS) 細胞の再プログラムを強化することが知られている.
- C/EBPαがこれらの効果を発揮する正確なメカニズムは,ほとんど解明されていないままです.
研究 の 目的:
- C/EBPα媒介によるiPS細胞再プログラムとB細胞変異の強化の根本的なメカニズムを調査する.
- これらの細胞変換プロセス中にC/EBPαの機能に関与する重要な分子プレーヤーを特定する.
主な方法:
- マウスのプライマリB細胞をリプログラミング実験に利用した.
- 暫定的なC/EBPα発現と,その後のOSKM活性化後のiPS細胞再プログラム効率と多能性遺伝子発現を評価した.
- DNase I感受性アッセイを使用してクロマチンのアクセシビリティを調査しました.
- 再プログラミング過程における Tet2 の役割と局所化を検証した.
- 過剰に表現された Tet2 の再プログラミング効率への影響を評価する.
主要な成果:
- OSKMの活性化に続く一時的なC/EBPα発現は,マウスのプライマリB細胞の95%でiPS細胞の再プログラム効率を100倍に劇的に増加させた.
- 多能性および上皮-メゼンキマ移行遺伝子が著しく上調され,60%の細胞が2日以内にOct4を発現した.
- C/EBPαは,プラリポテンシー遺伝子へのクロマチンのアクセシビリティを一時的に増加させることで"パスブレーカー"として作用しました.
- C/EBPαは,Tet2発現と核転位を誘導し,そこでTet2は多能性遺伝子の調節領域に結合し,その脱メチル化を促進しました.
- Tet2過剰発現はOSKM誘発の再プログラミングを強化し,Tet2はC/EBPα誘発のB細胞変換に不可欠でした.
結論:
- Tet2は,C/EBPα誘発のB細胞変異と強化されたiPS細胞再プログラムとの間の重要なメカニズム的リンクとして機能します.
- この発見は,効率的な細胞再プログラムのためにクロマチンのアクセシビリティとTet2の活性を調節するC/EBPαの新たな役割を明らかにしています.
- この急速な再プログラミングアプローチは,再生医療におけるさらなるメカニズム研究と臨床応用の可能性を秘めています.
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