減少するNAD (((+) は,老化中に核-ミトコンドリアの通信を妨害する偽ヒポキシック状態を誘発します

Ana P Gomes¹, Nathan L Price², Alvin J Y Ling²

¹Glenn Labs for the Biological Mechanisms of Aging, Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA; Center for Neurosciences and Cell Biology, 3004-517 Coimbra, Portugal; Department of Life Sciences, Faculty of Science and Technology, University of Coimbra, 3004-517 Coimbra, Portugal.

Cell

|December 24, 2013

まとめ

衰老は,核-ミトコンドリア通信の障害により,ミトコンドリアの酸化リン酸化 (OXPHOS) サブユニットの特定の損失を引き起こします. NAD (((+) レベルを回復すると,この年齢に関連するミトコンドリア機能障害が逆転する.

科学分野:

細胞生物学細胞生物学
老化に関する研究
ミトコンドリア生物学

背景:

ユカリオット細胞は,酸化性リン酸化 (OXPHOS) のために核およびミトコンドリアゲノム間の調整を必要とします.
ミトコンドリア機能障害は老化の重要な特徴ですが,その根本的なメカニズムは不明です.
核とミトコンドリアの遺伝子発現の相互作用は,細胞のエネルギー生産に不可欠です.

研究の目的:

老化中のミトコンドリア機能障害の特定の分子原因を調査する.
老化によって影響を受ける核およびミトコンドリアゲノム間の通信経路を特定する.
年齢に関連するミトコンドリアの衰退を逆転させるための潜在的な介入を探求する.

主な方法:

老齢マウスのミトコンドリアと核にコードされたOXPHOSサブユニットの分析.
NAD(+) とHIF-1αを含むPGC-1α/β独立経路の調査.
年老いたマウスにおける遺伝子操作 (SIRT1の削除) と薬理学的介入 (NADのレベルの回復)

主要な成果:

老化は,核でコードされたものではなく,ミトコンドリアでコードされたOXPHOSサブユニットの選択的損失につながる.
核NADの減少 (((+) と,ノルモキシア下でのHIF-1αの蓄積は,核-ミトコンドリアの通信を妨害し,擬似ヒポキシック状態を誘発する.
SIRT1に依存した方法で,老いたマウスのNAD (((+) レベルを回復すると,ミトコンドリア機能が若返る.

結論:

減少したNAD (((+)) と増加したHIF-1αによって引き起こされる偽ヒポキシック状態は,核-ミトコンドリアの通信を損なっており,年齢に関連するミトコンドリア機能障害に貢献します.
ミトコンドリア機能のこの年齢関連の低下は,NAD (((+) レベルを回復する介入によって逆転可能である.
この発見は,老化と関連するミトコンドリア疾患と闘うための新しい治療目標を示しています.

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