異種移植の肝臓モデルにおける臨床的に重要なAAV変異体の選択と評価
Leszek Lisowski1, Allison P Dane2, Kirk Chu3
11] Stanford University, School of Medicine, Departments of Pediatrics and Genetics, 269 Campus Drive, Stanford, California 94305, USA [2] Gene Transfer, Targeting and Therapeutics Core, The Salk Institute for Biological Studies, 10010 N. Torrey Pines Rd, San Diego, California 92037, USA (L.L.); Department of Haematology, University College London Cancer Institute, London WC1E 6BT, UK (A.P.D.).
Nature
|January 7, 2014
まとめ
再結合アデノ関連ウイルス (rAAV) ベクトルは有望ですが,動物モデルでは常にヒトの結果を予測することはできません. 新しい人間化されたマウスモデルとエンジニアリングされたカプシッドは,ヒト細胞の遺伝子治療ベクトル選択を改善します.
科学分野:
- 遺伝子療法の遺伝子治療法
- ウイルスベクトル技術.
- 肝臓病理学 肝臓病理学
背景:
- 再結合アデノ関連ウイルス (rAAV) ベクターは,臨床遺伝子治療試験で使用されています.
- 異なるrAAVカプシド血清型は,独特の伝導プロファイルを示し,治療効果に影響を与えます.
- 現在,rAAV血清型の選択は動物モデルに依存しており,ヒトの反応を正確に予測できない可能性があります.
研究 の 目的:
- 人とマウスの肝細胞におけるrAAVベクトルのインビボ変換効率を比較する.
- 遺伝子治療のための臨床的に関連するrAAV血清型を選択するためのより正確な方法を開発する.
主な方法:
- ヒトとマウスの肝細胞におけるrAAV伝導を直接比較するために,ヒトとマウスのキメリック肝臓モデルを使用した.
- 人間化されたマウスモデルでDNAをシャッフルしたAAVカプシドのヒト特有のウイルスライブラリでシリアルセレクションを使用した.
- 新型キメリックカプシドがヒトの一次肝細胞を in vitro および in vivo で変換する効率を評価した.
主要な成果:
- rAAV2ベクトルは,ヒトとマウスの肝細胞の両方で,同等の低レベルの伝導を示しました.
- 動物モデルで有効なrAAV8ベクトルは,ヒト肝細胞を劣悪に変換し,マウス肝細胞よりも約20倍効率が悪かった.
- 5つの親のカプシドから派生した新しいキメリックAAVカプシドは,ヒト肝細胞の高効率のトランスデュークションをインビトロおよびインビボで実証しました.
結論:
- ヒト化されたマウインモデルは,臨床的に関連するrAAV血清型の選択と評価のためのより正確なアプローチを提供します.
- 新しく開発されたキメリックAAVベクターは,ヒト細胞を標的とした遺伝子治療およびヒト異種移植モデルで使用するための有望な候補である.
- ヒト化モデルにおけるrAAVベクトルの臨床前評価は,臨床翻訳の成功に不可欠です.
