Mycobacterium tuberculosisによる結核シノール合成酵素とデカプレニル二リン酸合成酵素の構造と抑制

科学分野:

• 構造生物学 構造生物学とは
• バイオケミストリー バイオケミストリー
• ドラッグ・ディスカバリー・ドラッグ・ディスカバリー

背景:

• Mycobacterium tuberculosisは,新しい抗感染戦略を必要とする病原体である.
• バクテリアのディターペン合成酵素は,毒性因子の形成に役割を果たします.
• Rv3378cは,毒性を阻害する潜在的薬物標的である.

研究 の 目的:

• Mycobacterium tuberculosisのバクテリアのディターペン合成酵素であるRv3378cの構造を決定する.
• Rv3378c.c.の作用メカニズムを解明する.
• 新しい抗感染剤の開発のための構造的洞察を提供すること.

主な方法:

• X線結晶学を用いて,Rv3378c.の構造を得ました.
• 構造は,酵素単独,基板,および阻害剤で決定されました.
• サイト・ディレクテッド・ミュータゲネシスは,酵素機構を調査するために使用されました.

主要な成果:

• Rv3378cの構造が決定され,プレニルトランスフェラーゼに似た折り目を明らかにした.
• 基板と阻害剤を伴う構造は,結合および阻害メカニズムに関する洞察を提供した.
• 証拠は,2つのチロシン残基を含む異常な触媒メカニズムを示唆しています.

結論:

• Rv3378cは,M. tuberculosis cis-decaprenyl diphosphate synthase (DPPS) と構造的,機能的に類似している.
• 構造データとメカニズムの洞察は,二重作用阻害剤の開発を導くことができます.
• これらの阻害剤は,細菌の毒性と細胞壁のバイオシンセシスの両方を標的とすることができる.