内皮細胞特異性肝キナーゼB1の欠失は,内皮機能不全と高血圧を vivo でマウスで引き起こします
Wencheng Zhang1, Qilong Wang, Yue Wu
1Section of Molecular Medicine, Department of Medicine (W.Z., Q.W., Y.W., C.M., Z.L., X.D., Q.W., M.-H.Z.) and Department of Biochemistry and Molecular Biology (Z.L., M.-H.Z.), University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City; Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University Health Science Center, Xi'an, China (Y.W., W.L., Z.-Y.Y., M.-H.Z.); and Key Laboratory of Cardiovascular Remodeling and Function Research, Chinese Ministry of Education and Chinese Ministry of Public Health, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan, Shandong, China (M.-H.Z.).
内皮 肝臓キナーゼB1 (LKB1) 喪失は,カベオリン-1を増加させることで高血圧と血管機能障害を引き起こす. AMPキナーゼの活性を回復すると,これらの効果は正常化する.
科学分野:
- 心血管生物学 心血管生物学
- 内皮細胞生物学 内皮細胞生物学
- メタボリック・レギュレーション
背景:
- 肝臓キナーゼB1 (LKB1) は,細胞の極性およびエネルギーを調節する重要な腫瘍抑制剤です.
- in vivo内皮機能におけるその役割は未知のままでした.
研究 の 目的:
- 血圧と内皮機能の調節における内皮LKB1の機能を調査する.
- LKB1が内皮に及ぼす影響の基礎となる分子メカニズムを解明する.
主な方法:
- 生成されたエンドセリウム特異的なLKB1ノックアウトマウス (LKB1(endo-/-)).
- 評価された生理学的パラメータ (血圧,心臓機能) と内皮機能.
- 分析された内皮酸化窒素合成酵素 (eNOS) 活性,AMPキナーゼ (AMPK) リン酸化,およびカヴェオリン-1レベル.
- カベオリン-1のノックダウンとヒト抗原R (HNR) のノックダウンに利用されたsiRNA.
- 構成的に活性なAMPキナーゼのアデノウイルスの配送を用いた.
主要な成果:
- LKB1 ((endo-/-) マウスは高血圧,心筋縮,および内皮に依存したリラクゼーション障害を発症した.
- LKB1 (((endo-/-) マウスからの内皮細胞は,eNOS活性とAMPKリン酸化が低下したことを示した.
- LKB1の[endo-/-) 内皮細胞におけるカベオリン-1濃度の上昇は,カベオリン-1ノックダウンによって正常化されました.
- 人間の抗原Rはカヴェオリン-1mRNAを安定させ,HNRのノックダウンはカヴェオリン-1発現を減少させた.
- LKB1 ((endo-/-) マウスのAMPK活性化により,血圧が低下し,内皮機能が改善された.
結論:
- 内皮LKB1は,正常な血圧と内皮機能の維持に不可欠です.
- LKB1は,CAVEOLIN-1発現のAMPK媒介制御を通じて,ENOS活性と内皮機能を調節する.
- LKB1-AMPK-カヴェオリン-1経路をターゲットにすることで,高血圧と内皮機能不全の治療戦略を提供することができる.
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