ガン細胞のグルコース制限とビグアニドに対する敏感性のメタボリック決定因子
Kıvanç Birsoy1, Richard Possemato1, Franziska K Lorbeer2
11] Whitehead Institute for Biomedical Research, Nine Cambridge Center, Cambridge, Massachusetts 02142, USA [2] Howard Hughes Medical Institute and Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts 02139, USA [3] Broad Institute of Harvard and MIT, Seven Cambridge Center, Cambridge, Massachusetts 02142, USA [4] The David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, Massachusetts 02139, USA [5].
癌細胞は,ミトコンドリアの酸化リン酸化 (OXPHOS) を上調することで,低グルコースに適応する. このプロセスの欠陥は,突然変異またはグルコース使用の障害によるもので,OXPHOSを阻害する薬に対する感受性を予測します.
科学分野:
- 癌生物学 癌生物学について
- メタボリック適応
- ミトコンドリア機能
背景:
- 腫瘍の微小環境は,通常,正常な組織よりもグルコース濃度が低いことが多い.
- 癌細胞は,栄養が限られた条件下で生存し,増殖するために,代謝を適応させなければなりません.
- これらの代謝適応の理解は,治療上の脆弱性を明らかにすることができます.
研究 の 目的:
- 低グルコース条件下での癌細胞の増殖と代謝適応を調査する.
- 重要な代謝経路と,栄養素欠乏に対する感受性を与える遺伝的欠陥を特定する.
- 癌における代謝的脆弱性を標的とした潜在的な治療戦略を探求する.
主な方法:
- 長期にわたる低栄養素細胞培養のための連続流量培養装置 (ニュートロスタット) の開発.
- 低グルコース条件下でのバーコードがん細胞系を用いた競争性増殖アッセイ.
- RNA干渉 (RNAi) スクリーニングは,低グルコースでの増殖のための重要な経路を特定します.
主要な成果:
- 低グルコースに対する感受性は,がん細胞系によって著しく異なる.
- ミトコンドリアの酸化性リン酸化 (OXPHOS) は,低グルコースでの増殖に不可欠であると特定されました.
- 欠陥のあるOXPHOSアップレギュレーション (mtDNA変異またはグルコース利用の障害による) を有する細胞系は,低グルコースに対して最も敏感であった.
- この感受性は,OXPHOSを阻害する薬であるビグアニドに対する感受性を予測した.
- mtDNA変異の細胞におけるビグアニドの感受性は,複合体I機能をバイパスすることで逆転した.
結論:
- ミトコンドリアの酸化リン酸化 (OXPHOS) は,低グルコース環境における癌細胞の生存に不可欠である.
- ミトコンドリアDNA (mtDNA) 変異とグルコース利用の低下を含むOXPHOSアップレギュレーションの欠陥は,低グルコース感受性の重要な決定因子です.
- これらの欠陥は,がん治療におけるビグアニドのようなOXPHOS阻害剤に対する感受性を予測するための潜在的なバイオマーカーとして機能します.
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