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エリソイドに特異的なDNA結合因子によって媒介される非消去型HPFHにおけるガンマグロービン発現の増加

D I Martin¹, S F Tsai, S H Orkin

¹Division of Hematology-Oncology, Children's Hospital, Boston, Massachusetts.

|March 30, 1989

まとめ

胎児ヘモグロビンの遺伝的持続性 (HPFH) は,成人における胎児ヘモグロビンの上昇を伴う. ガンマ・グロービンプロモーターの特定の突然変異が,GF-1赤色素因子によって誘発され,その活性を増強する.

科学分野:

分子生物学は分子生物学である.
遺伝学遺伝学とは
血液学ヘマトロジ

背景:

胎児から成人までのヘモグロビンのスイッチは,発達に極めて重要です.
胎児のヘモグロビン (HPFH) の遺伝的持続性は,ガンマ・グロービン発現の変化と関連しています.
非消去性HPFHは,ガンマ・グロービン遺伝子に影響を与える規制変異を示唆する.

研究の目的:

消去しないHPFHの分子メカニズムを調査する.
ガンマ・グロービンプロモーター配列と相互作用する核タンパク質を特定する.
変異は,赤血球細胞におけるプロモーター活性の変化と相関する.

主な方法:

核タンパク質のガンマプロモーター配列へのインビトロ結合測定法.
ガンマ・グロービンプロモーターのサイト・ダイレクト・ミュータゲネシス.
ヒトの赤血球白血病細胞におけるプロモーター活性の評価.
エリソイドに特異的なDNA結合因子を特定する.

主要な成果:

エリソイド特異因子であるGF-1は,ガンマプロモーターの195〜170領域に結合する.
GF-1はTATCT (AGATA) モチーフと相互作用するが,オクトマー配列と相互作用しない.
HPFHにおける単一の塩基変化 (T to C at -175) は,ガンマプロモーターの活性を増大させます.
この変異の効果は, eritroid 細胞の細胞特異であり,GF-1 によって媒介されます.

結論:

非消去性HPFHは,ガンマ・グロービンプロモーターの特定の変異によって生じる可能性があります.
エリソイド特異因子GF-1は,ガンマ・グロービンの発現を調節する上で重要な役割を果たします.
この遺伝性疾患は,GF-1が突然変異したプロモーターとの相互作用によって引き起こされます.

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