カストレーション耐性前立腺がんにおけるBETブロモドメインタンパク質の治療標的化
Irfan A Asangani1, Vijaya L Dommeti2, Xiaoju Wang1
11] Michigan Center for Translational Pathology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan 48109, USA [2] Department of Pathology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan 48109, USA.
JQ1のようなブロモドメインおよびエクストラトミナル (BET) 阻害剤は,進行前立腺がんの治療に有望であることが示されています. これらの阻害剤はBRD4を標的にし,アンドロゲン受容体のシグナル伝達を妨害し,カストレーション耐性前立腺がんに対する新しいエピジェネティックアプローチを提供します.
科学分野:
- 腫瘍学 腫瘍学
- エピジェネティクス エピジェネティクス
- 分子生物学は分子生物学である.
背景:
- 転移性カストレーション耐性前立腺がん (CRPC) は,アンドロゲン受容体 (AR) のシグナリングの規制解除によって引き起こされます.
- ARシグナリングを標的とした現在の治療法は,得られた抵抗性のために限られた持続的な応答を提供します.
研究 の 目的:
- CRPCの治療戦略としてブロモドメインとエクストラトミナル (BET) 阻害の有効性を調査する.
- BET阻害剤が前立腺がんにおけるARシグナル伝達に影響を与えるメカニズムを解明する.
主な方法:
- BRD4.4を標的とする選択的小分子BET阻害剤 (JQ1,I-BET762) を使用した.
- ARシグナル伝達に適したCRPC細胞系統のBET阻害に対する感受性の評価.
- BRD4とARの物理的な相互作用を調べました.
- JQ1がARを標的とする遺伝子位置とAR媒介トランスクリプションのAR募集に及ぼす影響を調査した.
- CRPCの異種移植マウスモデルでの評価された有効性.
主要な成果:
- ARシグナル伝達に適したCRPC細胞系は,BET抑制に対する優先感性を示した.
- BRD4はARN末端領域と物理的に相互作用し,JQ1.1によって破壊される.
- ARのダウンストリームで機能するJQ1は,直接のARアンタゴニストであるMDV3100よりも強力にBRD4の局所化とAR媒介の転写を廃止しました.
- BETブロモドメイン阻害は,CRPC異種移植モデルにおいて,直接のARアンタゴニズムよりも高い有効性を示した.
結論:
- BET阻害は,前立腺がんの進行中の腫瘍原動因を標的とする新しい表遺伝的アプローチを表しています.
- BRD4をターゲットにすることは,CRPCにおける抵抗メカニズムを克服するための強力な戦略を提供します.
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