慢性ベリリウム病の構造的基礎:アレルギー性過敏症と自己免疫性の関連

Gina M Clayton¹, Yang Wang², Frances Crawford¹

¹Howard Hughes Medical Institute, National Jewish Health, Denver, CO 80206, USA; Department of Biomedical Research, National Jewish Health, Denver, CO 80206, USA; Department of Immunology and Microbiology, University of Colorado Denver School of Medicine, Aurora, CO 80045, USA.

Cell

|July 5, 2014

まとめ

ベリリウムのような金属に対するT細胞過敏症は,HLA-DP2タンパク質複合体を含む. T細胞受容体 (TCR) は,慢性ベリリウム病において,カチオン自体ではなくベリリウムによって引き起こされる間接的な構造変化を認識します.

科学分野:

免疫学免疫学とは
構造生物学構造生物学とは
毒理学毒理学毒理学

背景:

金属カチオンに対するT細胞媒介の過敏症は,一般的なヒトの症状です.
T細胞受容体 (TCR) がメジャー・ヒストコンパティビリティ・コンプレックス (MHC) のタンパク質と自己ペプチドに結合した金属カチオンを認識するメカニズムは不明である.
HLA-DP2アレルを持つ個人は,呼吸によるベリリウム曝露によって引き起こされる炎症性肺疾患である慢性ベリリウム病 (CBD) に敏感です.

研究の目的:

HLA-DP2複合体内のベリリウムに対するT細胞の認識の構造的基礎を解明する.
ベリリウムがHLA-DP2/ペプチド複合体と結合すると,T細胞リガンドが形成される仕組みを理解する.
T細胞認識のためのMHC-ペプチド複合体を調節するカチオンの役割を調査する.

主な方法:

X線結晶学または冷凍EMにより,ベリリウム結合のHLA-DP2/ペプチド複合体の構造を決定する.
ベリリウムにさらされた細胞とT細胞系を用いたT細胞活性化アッセイ.
MHC複合体内のカチオン結合と構造変化を特徴付けるための生体物理学的方法.

主要な成果:

ベリリウム (Be2+) は,HLA-DP2タンパク質と結合ペプチドの両方の酸性アミノ酸によって調整され,安定した複合体を形成します.
T細胞受容体 (TCR) はBe2+カチオンに直接結合しません.
TCR認識は,結合されたBe2+と関連するNa+カチオンによって誘発されたHLA-DP2/ペプチド複合体の表面変化によって媒介されます.
この相互作用は,自己MHC-ペプチド複合体を構造的に改変することによって,新しい抗原を生成します.

結論:

慢性ベリリウム病は,ベリリウム誘発によるHLA-DP2/ペプチド複合体の改変によって形成されたユニークな抗原構造から生じる.
この発見は,メタルカチオンが免疫認識のための自己抗原をどのように変化させることができるかを明らかにすることによって,アレルギー性過敏症と自己免疫性の理解を橋渡ししています.
このメカニズムは,他の金属誘発の炎症状態が,同様の構造的模倣や改変経路を含む可能性を示しています.

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