ヒトのGPR40受容体の高解像度構造は,アロステリックアゴニストTAK-87575と結合する
Ankita Srivastava1, Jason Yano1, Yoshihiko Hirozane2
11] Department of Structural Biology and Core Sciences &Technology, Takeda California, 10410 Science Center Drive, San Diego, California 92121, USA [2].
TAK-875に結合するヒトGPR40受容体の結晶構造は,そのユニークな結合モードを明らかにし,2型糖尿病治療の洞察を提供している. この構造は,TAK-875の理解を助けます.
科学分野:
- 構造生物学 構造生物学とは
- 薬理学 薬理学とは
- エンドクリノロジー エンドクリノロジー
背景:
- 人間のGPR40 (hGPR40/FFAR1) は,グルコースに依存したインスリン分泌に不可欠なGタンパク質結合受容体である.
- hGPR40をアゴニストで標的にすることは,2型糖尿病の治療戦略である.
- TAK-875 (ファシグリファム) は,hGPR40の有力な部分アゴニストであり,2型糖尿病の臨床試験で有望であることが示されました.
研究 の 目的:
- 人間のGPR40受容体の結晶構造を,TAK-875.5との複合体で決定する.
- hGPR40受容体内のTAK-875の結合モードと相互作用を解明する.
- hGPR40受容体の機能とリガンド結合に関する構造的な洞察を提供するために.
主な方法:
- X線結晶学を用いて,hGPR40がTAK-875.5に結合する共複合体の構造を取得した.
- 高解像度 (2.3 Å) の構造分析は,hGPR40-TAK-875複合体で行われました.
- 他のGPCRsとのトランスメブランヘリックス構造の比較分析が行われました.
主要な成果:
- 結晶構造は,非正規のポケット内のTAK-875のユニークな結合モードを明らかにし,おそらく脂質二重層を経由してアクセスされます.
- 広範な電荷ネットワークを含む詳細な原子相互作用は,リガンド結合ポケットで特定されました.
- この構造は,複数のリガンド結合の可能性を示唆し,受容体の不活性のような状態を示しています.
結論:
- 決定されたhGPR40-TAK-875構造は,TAK-875の受容体との相互作用の詳細な分子理解を提供します.
- この構造情報は,2型糖尿病のhGPR40を標的とした新しい治療法の開発を導くことができます.
- この発見は,hGPR40.0のアロステリック調節と潜在的なマルチリガンド結合メカニズムに関する洞察を提供します.
さらに関連する動画
18:45Harvesting and Cryo-cooling Crystals of Membrane Proteins Grown in Lipidic Mesophases for Structure Determination by Macromolecular Crystallography
Published on: September 2, 2012
14:02Optimizing the Genetic Incorporation of Chemical Probes into GPCRs for Photo-crosslinking Mapping and Bioorthogonal Chemistry in Live Mammalian Cells
Published on: April 9, 2018
関連する概念動画
G Protein-coupled Receptors
GPCRs are also called heptahelical, 7TM, or serpentine receptors, and consist of seven (H1-H7) transmembrane alpha-helices that span the bilayer to form a cylindrical core. The transmembrane helices are connected by three extracellular loops and three...
G Protein-coupled Receptors
Transducer Mechanism: G Protein–Coupled Receptors
GPCRs are also called heptahelical,...
GPCR Desensitization
Activation and Inactivation of G Proteins
G-protein Coupled Receptors
