サイステインを標的とした可逆的なマイケル受容体の設計は,運動分析と計算分析によって導かれます

科学分野:

• 薬用化学 薬用化学について
• 化学生物学 化学生物学とは
• ドラッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー

背景:

• システインチオールの共性改変は,薬剤の効能と選択性を高めることができます.
• リバーシブルコヴァレンント阻害剤の構造的要件を理解することは極めて重要ですが,定義は不十分です.
• マイケル受容体は,共電性改変に使用される電ophilesのクラスです.

研究 の 目的:

• 電子を取り除くグループによって活性化されたアクリロニトリルベースのマイケル受容体の新種のクラスについて報告する.
• チオール-マイケルの反応における調節可能な可逆性の構造的基礎を調査する.
• これらの発見を改良された可逆性共性キナーゼ阻害剤の設計に適用する.

主な方法:

• 新しいアクリロニトリルベースのマイケル受容体の合成.
• チオールアダクトの運動分析によりβ除去率を決定する.
• 計算化学 (プロトン親和度計算) を用いて,可逆性と相関する.
• コクリスタログラフィーは,阻害剤と標的の相互作用を明らかにします.
• 新しい可逆共振キナーゼ阻害剤の設計と試験.

主要な成果:

• 調整可能なβ除去率 (幅>3桁) を有するアクリロニトリルミカエル受容体の新種が開発されました.
• リバーシビリティは,計算されたカルバニオン陽子の親和率と逆に相関し,予測可能なチューニングを可能にします.
• 改善された特性を持つ新しい可逆共性キナーゼ阻害剤が設計されました.
• コククリスタル構造は,活性化グループを含む特定の非共性相互作用を明らかにしました.

結論:

• この研究は,予測可能で調整可能な逆転性を備えたマイケルの受容器を設計するための枠組みを提供します.
• この研究は,薬剤発見のための可逆性,システインを標的とする電ophilesのツールキットを拡張します.
• この発見は,薬理学的プロファイルが強化された次世代の共振性阻害剤の開発を容易にする.