APC/Cの2つの化学的阻害剤によってミトスの脱出をシナージスティックにブロックする
Katharine L Sackton1, Nevena Dimova1, Xing Zeng1
11] Department of Cell Biology, Harvard Medical School, 240 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115, USA [2].
Nature
|August 27, 2014
まとめ
癌治療は,細胞分裂を調節するタンパク質マシンであるアナフェーズ促進複合体/サイクロソーム (APC/C) を標的とすることができる. 新しい阻害剤であるapcinは,重要なタンパク質の相互作用を妨害することによってAPC/Cの活性を阻害し,潜在的な治療戦略を提供している.
科学分野:
- 細胞生物学 細胞生物学
- 分子生物学は分子生物学である.
- バイオケミストリー バイオケミストリー
背景:
- アナファーゼ促進複合体/サイクロソーム (APC/C) は,ミトーシス離脱を調節する重要なE3ユビキチンリガゼである.
- APC/C活動は細胞サイクル進行に不可欠であり,その調節不全は癌に関与しています.
- APC/Cには,同受容体Cdc20が,セキュリンやサイクリンB1のような基質を標的として分解することを要求する.
研究 の 目的:
- 癌治療のためのAPC/Cを標的とした新しい治療戦略を調査する.
- 複数のタンパク質とタンパク質の相互作用を妨害することによって,APC/C依存型タンパク質分解の相乗効果的阻害を探求する.
- APC/C機能を阻害する小分子を特定し,特徴づけること.
主な方法:
- 新型APC/C阻害剤,apcin.の特定と特徴付けについて
- X線結晶学を用いたapcin-Cdc20複合体の構造分析.
- 他のAPC/C阻害剤と併用したAPCのシナギスティック効果の評価.
主要な成果:
- アプシンはCdc20に結合し,破壊ボックス (D-box) を含む基板の普遍化を競争的に抑制する.
- 構造データは,apcinがCdc20のD-box結合ポケットを占有していることを明らかにしています.
- アプシンとトシル-l-アルギニンメチルエステルの併用は,APC/Cの活性とミトーシス出路を相乗的に抑制する.
結論:
- APC/C-Cdc20基板複合体内の複数のタンパク質とタンパク質の相互作用を同時に破壊することは,APC/Cを抑制する効果的な戦略です.
- アプシンは,ミトスの出口を阻害することによって,がんに対する有望な治療薬です.
- APC/Cのようなタンパク質マシンをターゲットにすることで,がん薬の開発に新たな道が開けます.
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