血液形成と白血病発生における細胞状態特有の代謝依存性

Ying-Hua Wang¹, William J Israelsen², Dongjun Lee¹

¹Center for Regenerative Medicine and Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA; Harvard Stem Cell Institute, Cambridge, MA 02114, USA; Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Harvard University, Cambridge, MA 02138, USA.

|September 13, 2014

まとめ

血糖代謝を調節することで,血液細胞の発達に影響を与えます. ピルバートキナーゼM2 (PKM2) または乳酸脱水素酵素A (LDHA) をターゲットにすると,白血病を抑制するが,血液生成性幹細胞 (HSC) を節約し,治療の可能性を示唆する.

科学分野:

細胞の代謝は細胞の代謝である.
ヘマトポエーシス (血液形成) とは
がん生物学がん生物学

背景:

グルコースの代謝,特に酸化経路と非酸化経路のバランスは,細胞の機能と疾患にとって極めて重要です.
血液細胞形成のプロセスである血液形成は,精密な代謝調節に依存しています.
変化したグルコース代謝は,白血病を含む多くの癌の特徴です.

研究の目的:

主要なグリコリート酵素であるピルバ酸キナーゼM2 (PKM2) と乳酸脱水原酶A (LDHA) が,正常な血液形成と白血病において果たす特定の役割を調査する.
血糖代謝を調節することで,白血病細胞を選択的に標的にし,正常な造血性幹細胞 (HSC) と原始細胞を保存できるかどうかを判断する.

主な方法:

マウスモデルで特にPKM2とLDHAを除去するために,遺伝子削除戦略を活用しました.
酵素欠乏が正常な血液形成過程でHSCと原始細胞機能に与える影響を評価した.
白血病の発症と進行に対するPKM2とLDHAの消去の効果を評価した.

主要な成果:

PKM2欠乏症は原始細胞の機能を低下させ,生物合成中間物質を減少させたが,HSCには影響しなかった.
LDHAの消去は,血液形成の過程でHSCと原始体機能の両方を有意に抑制しました.
白血病の発症は,影響を受けた細胞タイプ (HSCまたは祖先) にかかわらず,PKM2またはLDHAの欠如によって抑制されました.
正常な血液形成で観察された細胞状態特有の代謝反応は,白血病には適用できない.

結論:

PKM2またはLDHAをターゲットにすることは,白血病の潜在的な治療戦略を提供します.
微調整型グリコロシスは,重要なHSC機能を保ちながら,白血病細胞の選択的除去を可能にします.
白血病における代謝介入は,正常な血液形成において観察される細胞状態特異的な抵抗機構を克服することがあります.

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