合成,分子編集,および強力なサイトトキシンレオデルマトライドの生物学的評価

科学分野:

• 自然製品合成 自然製品合成
• 化学生物学 化学生物学とは
• 海洋自然産物 海洋自然産物

背景:

• レオデルマトリド (1) は,深海のスポンジから分離された希少な天然製品です.
• そのステレオ構造と生物学的活動は,未だに完全に理解されていない.
• 詳細な調査のために,信頼できる供給源が必要である.

研究 の 目的:

• レオデルマトライドのスケーラブルな全合成を開発する (1).
• 構造-活性関係研究のために,レイオダーマトライドの (1) アナログを合成する.
• レオデルマトライドの細胞毒性およびメカニズム的特性を評価する (1).

主な方法:

• 19段階のスケーラブル・トータル・シンセシスで,触媒的非対称プロパルギレーション,リングクロージング・アルキーン・メタテシス,静かな結合が特徴です.
• 合成経路を意図的に変更することによって,レオデルマトライド類の合成.
• ヒト腫瘍細胞系に対する細胞毒性を評価し,作用メカニズムを調査するためのインビトロアッセイ.

主要な成果:

• 19段階の総合合成を成功裏に完了し,レイオダーマトライドへのスケーラブルな経路を提供した (1).
• レオデルマトライド (1) は,P-グリコプロテイン発現性を含む様々なヒト腫瘍細胞系に対して,GI50値≤3nMの強力な細胞毒性を示しています.
• レイオダーマトライド (1) は,U2OS細胞におけるミトスの停止,マイクロ核の形成,センターソームの増幅,およびチューブリン破壊を誘導し,センターソームの分散を潜在的なメカニズムとして示唆する証拠があります.

結論:

• 開発された合成経路は,レオデルマトリド (1) およびその類似物を生産するための実行可能な方法を提供します.
• Leiodermatolide (1) は,がん治療の可能性のある強力なサイトトキシンであり,多剤耐性細胞に対する有効性を実証しています.
• センターソームの分散を伴う可能性が高い作用機構は,選択的な抗がん剤を開発するための有望な道を提供します.