デウビキチナゼ DUBAは,T細胞のインタールイキン17の生成に作用する翻訳後のブレーキです
Sascha Rutz1, Nobuhiko Kayagaki2, Qui T Phung3
1Department of Immunology, Genentech, 1 DNA Way, South San Francisco, California 94080, USA.
デウビキチル化酵素DUBAは,Tヘルパー17 (TH17) 細胞のインタールイキン-17A (IL-17A) の生成を抑制する. DUBA欠乏性T細胞は,自己免疫性炎症の悪化を示し,DUBAを重要な調節因子として識別する.
科学分野:
- 免疫学 免疫学とは
- 分子生物学は分子生物学である.
- 細胞生物学 細胞生物学
背景:
- Tヘルパー17 (TH17) 細胞とそのサイトカイン産物であるインタールイキン17A (IL-17A) は,自己免疫疾患の病原性において中心的な役割を果たしています.
- RORγtのような転写因子がTH17の分化を調節する一方で,IL-17Aの産生を制御する翻訳後の改変は依然として理解されていない.
研究 の 目的:
- T細胞におけるIL-17A生成の調節におけるデウビクイチル化酵素DUBAの役割を調査する.
- DUBAがIL-17Aの発現を制御する分子メカニズムとその自己免疫反応への影響を解明する.
主な方法:
- 炎症を評価するために,DUBA欠乏性T細胞を持つマウスモデルを使用しました.
- DUBAとユビキチンリガゼUBR5.5のタンパク質相互作用を調査した.
- TGF-βシグナル伝達への反応として,UBR5が媒介するRORγtの全域的存在を分析した.
主要な成果:
- T細胞にDUBAが欠けていたマウスは,抗CD3抗体への挑戦に伴い,小腸炎症が悪化した.
- DUBAは,通常,ネイブT細胞のDUBAレベルを抑制するユビキチンリガゼUBR5と相互作用することが判明しました.
- 活性化されたT細胞におけるDUBAの蓄積は,UBR5の安定化につながり,その結果,TGF-βのシグナル伝達条件下でRORγtの普遍化が生じる.
結論:
- DUBAは,T細胞におけるIL-17A生成の重要な細胞内在の負の調節体として作用する.
- DUBAのメカニズムは,UBR5との相互作用により,RORγtの全存在を制御し,TH17媒介の炎症を調節します.
- これらの発見は,TH17細胞によって引き起こされる自己免疫疾患の潜在的な治療標的としてDUBAを強調しています.
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