脳の洞穴性不形成の治療のために再利用された薬物を特定するための戦略
Christopher C Gibson1, Weiquan Zhu1, Chadwick T Davis1
1From the Program in Molecular Medicine (C.C.G., W.Z., C.T.D., J.A.B.-K., A.C.C., J.L., A.H.G., K.R.T., K.J.W., D.Y.L.), Department of Bioengineering (C.C.G., Y.-T.E.S.), Department of Medicine (C.C.G., W.Z., K.R.T., D.Y.L.), Department of Human Genetics (C.T.D.), Department of Oncological Sciences (A.C.C., D.Y.L.), Division of Geriatrics, Department of Medicine (A.E.W., A.J.D., L.A.L.), Division of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine (Y.-T.E.S.), Department of Pathology (A.H.G.), Division of Cardiology, and Department of Medicine (K.J.W., D.Y.L.), University of Utah, Salt Lake City, UT; Recursion Pharmaceuticals, LLC, Salt Lake City, UT (C.C.G., D.Y.L.); CCM Italia, Department of Clinical and Biological Sciences, University of Torino, Orbassano, Torino, Italy (L.G., S.F.R.); CCM Italia, Department of Biotechnological and Applied Clinical Sciences, University of L'Aquila, L'Aquila, Italy (S.D.M.); Geriatrics Research Education and Clinical Center, Veteran's Affairs Medical Center, Salt Lake City, UT (A.J.D., L.A.L.); The Key Laboratory for Human Disease Gene Study of Sichuan Province, Institute of Laboratory Medicine, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu, Sichuan, China (D.Y.L.); and Cardiology Section, VA Salt Lake City Health Care System, Salt Lake City, UT (K.J.W., O.Y.L.).
研究者らは,既存の2つの薬物,ビタミンD3とテンポルを,出血性脳卒中症候群である脳洞性形 (CCM) の潜在的な治療法として特定した. これらの化合物は,臨床前モデルの疾患負担を大幅に軽減し,新しい治療法へのより速い経路を提供しました.
科学分野:
- 血管生物学 血管生物学
- 遺伝学 遺伝学とは
- 薬理学 薬理学とは
背景:
- Cerebral cavernous malformation (CCM) は,承認された非外科的治療法のない出血性脳卒中障害である.
- 遺伝的な形態のCCMは,KRIT1,CCM2,またはPDCD10における機能喪失変異と関連しています.
- 現在,CCMの治療方法は限られており,新たな治療戦略が必要となっている.
研究 の 目的:
- 脳の洞穴変形 (CCM) の治療のために再利用できる既存の薬物を特定する.
- 遺伝的血管疾患における薬剤発見のための包括的なスクリーニングプラットフォームを開発し,活用する.
主な方法:
- CCM2機能喪失の細胞および動物モデルを使用して,多段階のスクリーニングプラットフォームを開発しました.
- 構造的,機能的変化を評価するために,自動化された免疫光,機械学習,およびin vivoアッセイを使用しました.
- CCMにおける治療的可能性について,2100の既知の薬物および生物活性化合物をスクリーニングした.
主要な成果:
- コレカルシフェロール (ビタミンD3) とテンポルをCCM治療の有望な薬剤候補として特定しました.
- 両薬とも,CCM血管疾患のマウスモデルでの損傷負荷を約50%減少させた.
- スクリーニングプラットフォームは,機能喪失による遺伝的血管疾患の潜在的な治療法を特定する上で有効性を示しました.
結論:
- 既知の薬物の再利用は,新しいCCM治療の開発に関連する時間,コスト,リスクを大幅に削減します.
- 特定された薬物は,さらなる調査を正当化し,新しいCCMバイオマーカーの発見につながる可能性があります.
- 提示されたスクリーニングプラットフォームは,様々な遺伝的血管疾患における薬剤発見に適応できます.


