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Updated: Apr 19, 2026

Assessing Cellular Target Engagement by SHP2 PTPN11 Phosphatase Inhibitors
Published on: July 17, 2020
二重特異性フォスファタゼ3の欠乏または阻害は,血小板活性化と動脈血栓形成を制限する
Lucia Musumeci1, Marijke J Kuijpers1, Karen Gilio1
1From the Immunology and Infectious Diseases Unit, GIGA-Signal Transduction (L. Musumeci, L. Maurissen, M.V., C.V.D., M.M., S.R.), Laboratory of Thrombosis and Haemostasis, GIGA-Cardiovascular Sciences (A.H., L. Maurissen, C.V.D., C.L., W.G., C.O.), Unit of Animal Genomics, GIGA-Genetics and Faculty of Veterinary Medicine (E.T.), Unit of Hepato-Gastroenterology, CHU de Liège and Faculty of Medicine (E.T.), GIGA-Animal Facility (B23) (P.D.), Laboratory of Cell and Tissue Biology, GIGA-Neurosciences (M.T.), and Department of Cardiology, Heart Valve Clinic, CHU Sart Tilman, GIGA Cardiovascular Sciences (P.L.), University of Liège, Liège, Belgium; Laboratory of Cellular Thrombosis and Haemostasis, Cardiovascular Research Institute Maastricht CARIM, Maastricht University, Maastricht, the Netherlands (M.J.K., K.G., L. Maurissen, J.W.M.H.); Conrad Prebys Center for Chemical Genomics (E.V.B., R.D., J.R., Y.M., H.Y., E.S., T.D.Y.C.) and NCI-Designated Cancer Center (L.T.), Sanford-Burnham Medical Research Institute, La Jolla, CA; Institute for Physiological Chemistry and Pathobiochemistry, University of Münster, Münster, Germany (J.A.E.); and Centre for Cardiovascular Sciences, Institute of Biomedical Research, School of Clinical and Experimental Medicine, College of Medical and Dental Sciences, University of Birmingham, Edgbaston, Birmingham, UK (Y.S.).
二重特異性ホスファテーゼ3 (DUSP3) は,血小板活性化と血栓形成に不可欠である. DUSP3を阻害することは,出血リスクを増加させることなく,動脈栓塞に対する新しい治療法を提供することができる.
科学分野:
- 血液学 ヘマトロジ
- 分子生物学は分子生物学である.
- 薬理学 薬理学とは
背景:
- 現在の抗血小板療法では,血栓形成を防ぐことと出血を引き起こすことの区別が難しい.
- 血小板活性化メカニズムを理解することは,より良い抗血小板薬の開発の鍵です.
- タンパク質チロシンフォスファタゼは,血小板機能の重要な調節体としてますます認識されています.
研究 の 目的:
- 血小板シグナル伝達と血栓形成における二重特異性フォスファターゼ3 (DUSP3) の役割を調査する.
- 動脈血栓症に対するDUSP3を標的とした治療の可能性を調査する.
主な方法:
- 人間とマウスの血小板におけるDUSP3発現を研究した.
- DUSP3欠乏したマウスを用いて,血小板の集積,粒子の分泌,および血栓塞栓を評価した.
- シクリン酸化とカルシウム流を含む分子信号伝達経路を調査した.
- DUSP3の新しい小分子阻害剤をヒトの血小板で開発し,試験した.
主要な成果:
- DUSP3は血小板に高度に発現し,コラーゲンとC型レクチン型受容体2媒介の血小板活性化において重要な役割を果たします.
- DUSP3欠乏したマウスは,血小板の集積と血栓形成の障害を示したが,出血時間の変化はなかった.
- DUSP3の欠乏は,Sykのリン酸化,Cγ2のリン酸化,およびカルシウム流動の減少につながった.
- DUSP3阻害剤は,コラーゲンとC型レクチン状受容体2誘発のヒト血小板凝集を効果的に阻害しました.
結論:
- DUSP3は,コラーゲンおよびC型レクチン型受容体2媒介の血小板活性化および体内の血栓形成に不可欠です.
- 小分子阻害剤でDUSP3を標的にすることは,動脈栓塞に対する有望な治療戦略です.
- この研究は,小分子薬で血小板シグナル伝達に関与するタンパク質チロシンフォスファタゼを標的とした最初の事例です.
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