H3.3K27Mヒストン変異による小児膠原腫をモデル化するためにヒト胚性幹細胞の使用
Kosuke Funato1, Tamara Major1, Peter W Lewis2
1Department of Neurosurgery, Center for Stem Cell Biology and Brain Tumor Center, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
Science (New York, N.Y.)
|December 20, 2014
まとめ
小児の拡散性固有のポンチン・グリオマは,ヒストンH3.3K27Mの変異によって引き起こされます. この攻撃的な脳幹腫瘍のモデリングは,原始的な幹細胞状態を明らかにし,潜在的な治療法としてメンインを標的とする薬物を特定しました.
科学分野:
- 神経腫瘍学 神経腫瘍学
- ガンゲノミクス がんゲノミクス
- 幹細胞生物学 幹細胞生物学
背景:
- 拡散性内在小児性膠原腫は,攻撃的な脳幹腫瘍である.
- これらの腫瘍の70%以上は,特定のヒストンH3.3変異 (H3.3K27M) を有しています.
- この突然変異が腫瘍の発達に果たす正確な役割は不明である.
研究 の 目的:
- ヒトの胚性幹細胞を用いて,拡散性内在性小児性膠原腫をモデル化する.
- 腫瘍発生を駆動する分子メカニズムを調査する.
- 潜在的な治療標的を特定する.
主な方法:
- 人間の胚性幹細胞は,神経原始細胞に微分化されました.
- 細胞は,p53の損失とPDGFRAの活性化とともに,H3.3K27Mを表現するように設計された.
- エピジェネティックの変化を研究するために全ゲノム分析が行われました.
- 薬剤スクリーニングは,腫瘍細胞成長の阻害剤を特定するために行われました.
主要な成果:
- H3.3K27M発現,p53喪失,PDGFRA活性化によって誘発された腫瘍変容.
- 変形した細胞は,原始的な幹細胞のような状態に戻った.
- 重要な発達遺伝子のヒストンマークの有意な変化が観察されました.
- メニンを標的とする化合物は,腫瘍細胞の成長を in vitro と in vivo で抑制した.
結論:
- H3.3K27M変異は,他の遺伝子変異と協力して小児性膠原腫を誘発する.
- 腫瘍創生は,原始的な幹細胞状態への脱差を伴う.
- メニンをターゲットにすることは,H3.3K27M変異性膠原腫の治療戦略として有望であることが示されています.
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