ティオレドキシン-2は,ミトコンドリアの活性酸素種生成とアポトーシスのストレスキナーゼ-1活動を抑制して,心臓の機能を維持します

Qunhua Huang¹, Huanjiao Jenny Zhou¹, Haifeng Zhang¹

¹From Interdepartmental Program in Vascular Biology and Therapeutics, Department of Pathology, University School of Medicine, New Haven, CT (Q.H., H.J.Z., H.Z., Y.H., F.J.G., W.M.); Center for Translational Medicine, The First Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China (H.J.Z., W.M.); Gilead Sciences Inc, Foster City, CA (F.H.-K., P.F., L.Y., L.B., G.R.B.); and Department of Surgery, Yale University School of Medicine, New Haven, CT (G.T.).

|January 29, 2015

まとめ

ミトコンドリアのチオレドキシン2 (Trx2) 欠乏症は,酸化ストレスとアポトーシスを増加させ,心不全を引き起こす. アポプトーシスストレスキナーゼ-1 (ASK1) の抑制は,拡張性心筋病および心不全の治療に有望であることが示されています.

科学分野:

心血管生物学心血管生物学
ミトコンドリア医学とは
細胞レドックスシグナル伝達

背景:

チオレドキシン2 (Trx2) は,細胞の酸化還元バランスと生存を調節する重要なミトコンドリアタンパク質です.
Trx2はミトコンドリアの活性酸素種 (ROS) とアポトーシスのストレスキナーゼ-1 (ASK1) 依存アポトーシスを抑制する.
心不全の病原性におけるミトコンドリアTrx2の役割は,以前は調査されていなかった.

研究の目的:

心不全の病原性におけるミトコンドリア Trx2 システムの役割を調査する.
拡張性心筋疾患におけるASK1を阻害する治療の可能性を決定する.

主な方法:

ヒトの心臓サンプルとTrx2ノックアウトマウスのウエスタンブロットと組織学的分析.
心臓の機能,ミトコンドリアの完全性,ROSの生成,ATPのレベルを評価する.
ASK1シグナル伝達と心筋細胞アポトシスの評価.
Trx2ノックアウトマウスと心臓筋細胞における選択的ASK1阻害剤による治療.

主要な成果:

Trx2発現の減少とASK1活性の増加は,心筋拡張性心不全の心臓において観察されました.
心臓特異的なTrx2ノックアウトマウスは,自発的な拡張心筋病,ミトコンドリア機能障害,早死を発症した.
ASK1の阻害により,Trx2ノックアウトマウスの心臓機能が改善され,酸化ストレス,アポトーシス,線維症が軽減されました.
ASK1の阻害は,Trx2欠乏性心筋細胞におけるアポトーシスとミトコンドリアのROSを減少させた.

結論:

ミトコンドリアTrx2は,ROSの生成とASK1依存のアポトーシスを軽減することにより,心臓機能を保存するために不可欠です.
ASK1を阻害することは,拡張性心筋病および心不全の潜在的な治療戦略です.

キーワード:

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