交叉反応性のヒト抗体によるマルブルクウイルス中和の構造的基礎

Takao Hashiguchi¹, Marnie L Fusco², Zachary A Bornholdt²

¹Department of Immunology and Microbial Science, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA; Department of Virology, Faculty of Medicine, Kyushu University, Fukuoka, 812-8582, Japan.

Cell

|February 28, 2015

まとめ

新型抗体MR78は,マルブルクおよびエボラウイルスのグリコプロテインの保存された領域を標的とし,細胞の侵入を阻害します. この発見は,クロス・プロテクティブなフィロウイルス免疫療法薬とエントリー阻害剤の開発に新たな道を開く.

科学分野:

ウイルス学と構造生物学
免疫学免疫学とは
ドラッグ・ディスカバリー・ディスカバリー・ドラッグ・ディスカバリー・ドラッグ・ディスカバリー

背景:

マルブルクウイルス (MARV) やエボラウイルス (EBOV) などのフィロウイルスには,細胞の結合と侵入に不可欠な表面グリコタンパク質 (GP) がある.
フィロウイルスのGPの間では,重要な配列の相違 (最大70%) が存在し,広範囲に反応する抗体の開発を妨げています.
以前に記述された抗体は,異なるフィロウイルスに対してクロスリアクティビティを示さなかった.

研究の目的:

フィロウイルスグリコプロテインのクロス反応性抗体の認識の構造的基礎を決定する.
交叉反応性抗体のエントリー阻害剤および治療用鉛としての可能性を調査する.

主な方法:

マルブルクウイルスGPの3.6 Åの結晶構造をヒト生存者抗体MR78.8との複合で決定した.
エボラウイルスGPに結合したMR78の低解像度構造が得られた.
細角X線散射 (SAXS) を利用して,ミューシンを含むMARVとEBOVのGPを分析した.

主要な成果:

抗体MR78は,フィロウイルスファミリー全体で共有される保存されたGP1エピトープを認識します.
このエピトープは,宿主細胞受容体NPC1.1の結合部位であると考えられる.
MR78は,フィロウイルスGPと不可欠なNPC1ドメインCとの相互作用を効果的にブロックします.

結論:

特定された保存されたエピトープと交叉反応性抗体MR78は,広範囲のフィロウイルス免疫療法のための構造的なテンプレートを提供します.
MR78結合の構造的基礎を理解すると,エボラウイルス研究でそのような抗体が以前に観察されなかった理由が説明されるかもしれません.
これらの発見は,新しいエントリー阻害剤の設計と,フィロウイルス感染症に対する効果的なワクチンまたは治療法の開発に不可欠です.

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