ヒトの遺伝的疾患における広範なマクロ分子相互作用の混乱

Nidhi Sahni¹, Song Yi¹, Mikko Taipale²

¹Genomic Analysis of Network Perturbations Center of Excellence in Genomic Science (CEGS), Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA; Center for Cancer Systems Biology (CCSB) and Department of Cancer Biology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA; Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.

Cell

|April 25, 2015

まとめ

ほとんどの病気の変異は,タンパク質の折り畳みを破壊するのではなく,特定のタンパク質の相互作用またはDNA結合を変化させます. 広範囲に及ぶ損傷ではなく,これらの標的型の変化は,しばしば異なった疾患の現象型を引き起こす.

科学分野:

遺伝学遺伝学とは
分子生物学は分子生物学である.
システム生物学システム生物学

背景:

遺伝子の変異が病気の原因になる方法を理解することは極めて重要ですが,ほとんどの病気に関連した変異の機能的な影響はまだ不明です.
10万種類以上の病気に関連した変異体には機能的特徴が欠け,病気のメカニズムについての理解を妨げています.
現存する知識は,十分に研究されたいくつかのアレルに限定されており,ほとんどの変異種について機能情報に重大なギャップが残っています.

研究の目的:

メンデルの病変に関連した何千もの誤った意味の変異を機能的にプロファイリングする.
これらの変異が生物学的ネットワーク内のタンパク質活動にどのように影響するかを調査する.
タンパク質の折り畳み/安定性を破壊する突然変異と,特定の相互作用を変化させる突然変異を区別する.

主な方法:

何千ものミスセンスの変異を機能的にプロファイルするために,さまざまな相互作用アッセイを使用しました.
タンパク質の折り畳みと安定性を評価するために,チャペロン結合を評価した.
タンパク質とタンパク質の相互作用と,疾患に関連したアレルに対するDNA結合活性を調べた.

主要な成果:

疾患に関連したアレルのほとんどは正常なチャペロン結合を示し,タンパク質の折りたたみまたは安定性が保存されていることを示した.
疾患に関連したアレルの3分の2はタンパク質とタンパク質の相互作用を混乱させ,半分は"エジェティック" (相互作用のサブセットに影響を与える) であった.
転写因子の変異は,タンパク質とタンパク質の相互作用が無傷であった場合でも,しばしばDNA結合に影響を与えます;同じ遺伝子の異なる変異は,異なる相互作用プロファイルと疾患のフェノタイプをもたらしました.

結論:

疾患に関連したアレルは,タンパク質の折り畳みや安定性に影響を及ぼすのではなく,タンパク質とタンパク質の相互作用やDNA結合などの特定のタンパク質の活動をしばしば損なう.
相互作用ネットワークを微妙に変化させる"エージェティック"アレルという概念は,疾患に関連する変異種の中で広く使用されています.
これらの特定の機能的障害を理解することは,疾患のメカニズムを解読し,潜在的に標的治療を開発するための鍵です.

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