PPAR-αとグルココルチコイド受容体は,赤色素原体の自己再生を促進するために連携します
Hsiang-Ying Lee1, Xiaofei Gao1, M Inmaculada Barrasa1
1Whitehead Institute for Biomedical Research, Nine Cambridge Center, Cambridge, Massachusetts 02142, USA.
Nature
|May 14, 2015
まとめ
ペロキシソーム増殖器活性化受容体アルファ (PPAR-α) アゴニストは,グルココルチコイドと併用すると,初期の原始細胞を刺激することによって赤血球の産生を促進します. この組み合わせは,エリトロポエチン耐性貧血の治療に有望であることが示されています.
科学分野:
- 血液学 ヘマトロジ
- 分子生物学は分子生物学である.
- 薬理学 薬理学とは
背景:
- 多くの貧血は,エリトロポエチン (Epo) に耐性があるのは,エリトロイド原始細胞 (CFU-Es) が不十分または不敏感であるためです.
- 効果的な治療には,早期の赤血球形成段階を刺激し,Epo感受性原始細胞の産生を促進する薬が必要です.
- グルココルチコイドは以前,早期の赤色素原体 (BFU-Es) の自己再生を刺激し,赤血球の生産を増加させることが示されていた.
研究 の 目的:
- ペロキシソーム増殖器活性化受容体アルファ (PPAR-α) の活性化がグルココルチコイド受容体 (GR) 信号伝達と連携するかどうかを調査する.
- この相乗効果が早期の赤色素原体 (BFU-Es) の自己再生と赤血球の産生を促進するかどうかを判断する.
- エリトロポエチン耐性貧血のモデルにおけるPPAR-αアゴニストの治療の可能性を評価する.
主な方法:
- ネズミの胎児肝臓BFU-EsとヒトCD34(+) の外周血液原始体とPPAR-αアゴニスト (GW7647,フェノフィブラート) とグルココルチコイドの併用治療.
- ヒト細胞のための新しい培養システムを用いて,BFU-Eの自己再生と成熟した赤血球の生産の評価.
- フィニルヒドラジン誘発性血液溶解性貧血と慢性貧血のモデルからの回復を評価するために,野生型およびPpara(-/-) のマウスを用いた体内試験.
- クロマチンの免疫プレシピテーションシーケンシング (ChIP-seq) は,クロマチンの部位におけるPPAR-αとGRの併用性を分析する.
主要な成果:
- PPAR-αアゴニストは,グルココルチコイドと連携して,BFU-Eの自己更新を著しく促進し,マウスとヒトの両方の細胞培養において成熟した赤血球の生産を増加させる.
- PPAR-αアゴニストは,野生型のマウスの急性血液溶解性貧血からの回復を容易にしたが,Ppara(-/-) マウスの場合はそうではなかった.
- PPAR-αアゴニストはまた,慢性貧血のマウスモデルでの貧血を緩和しました.
- PPAR-αとGRは,アゴニストの活性化時にPPAR-αがGRの隣接部位に徴用され,クロマチンの部位を共占することが判明しました.
結論:
- PPAR-αの活性化は,グルココルチコイド受容体のシグナル伝達と連携し,早期の赤色素原体の自己再生と赤血球の産生を促進します.
- PPAR-αは,特に血液溶解性貧血からの回復において,赤色素形成において重要な役割を果たします.
- 臨床的に試験されたPPAR-αアゴニストは,Epo耐性貧血の治療におけるコルチコステロイドの有効性を改善する可能性がある.
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