マキラノン:20Sプロテアソームを標的にする前例のないエポキシケトンの構造,生物合成,結合モード
Lena Keller1,2, Alberto Plaza1,2, Christian Dubiella3
1†Department of Microbial Natural Products, Helmholtz-Institute for Pharmaceutical Research Saarland (HIPS), Helmholtz Centre for Infection Research (HZI) and Pharmaceutical Biotechnology, Saarland University, Campus C2 3, 66123 Saarbrücken, Germany.
Journal of the American Chemical Society
|June 9, 2015
まとめ
研究者らは,ミクソバクテリアの新しいペプチドであるマキラノンAを発見し,プロテアソームと寄生虫を強力に抑制しています. この化合物は,そのユニークな構造と不可逆的な結合メカニズムにより,薬剤発見に希望を示しています.
科学分野:
- 自然製品化学 自然製品化学
- 分子生物学は分子生物学である.
- ドラッグ・ディスカバリー・ディスカバリー・ドラッグ・ディスカバリー・ドラッグ・ディスカバリー
背景:
- ミキソバクテリアは,ユニークな生物活性化合物の源です.
- プロテアソームは,様々な病気に対する重要な薬物標的である.
- 寄生虫感染と闘うために,新しい治療薬が必要です.
研究 の 目的:
- ミキソバクテリアCystobacter fuscus MCy9118.8.から新しい線形ペプチドを分離し,特徴づけること.
- これらの新しいペプチドの生物合成経路を解明する.
- 単離された化合物の生物学的活性,特にそれらのプロテアソーム阻害および抗寄生虫効果を評価する.
主な方法:
- 化合物の分離のための液体染色体-固相抽出-核磁気共振質量スペクトロメトリ (LC-SPE-NMR-MS).
- 遺伝子破壊と生物情報分析により,生物合成遺伝子群を特定する.
- 酵素阻害アッセイ (IC50決定) は,酵母およびヒトプロテアソームに対するものです.
- X線結晶撮影により,マキラノンAのタンパク質への結合モードを決定する.
- トライパノソーマ・ブルセイ・ロデシエンセとリーシュマニア・ドノヴァニに対するインビトロ検査.
主要な成果:
- 6つの線形ペプチド,マキラノンA-Fが分離され,希少な2メチルマロナミド部分とα-アミノケトン断片が特徴でした.
- 生物合成遺伝子クラスターは,ハイブリッドポリケチド合成酵素/非リボソームペプチド合成酵素 (PKS/NRPS) 経路として特定されました.
- マキラノンAは酵母 (IC50 = 5.9 nM) とヒトプロテアソーム (IC50 = 21 nMは構成性,15 nMは免疫プロテアソーム) の強力な阻害を示した.
- X線結晶学により,マキラノンAは,エポキソミシンのように,プロテアソームのβ5サブユニットに不可逆的に結合することを明らかにした.
- マキラノンAは,トライパノソーマ・ブルセイ・ロデシエンセ (IC50 = 1.55 μM) とリーシュマニア・ドノヴァニ (IC50 = 0.22 μM) に対して有意な活性を示した.
結論:
- マキラノンは,ユニークな生物合成経路を持つ新しい種類の天然製品を表しています.
- マキラノンAは強力なプロテアソーム阻害剤で,治療薬としての潜在能力を有しています.
- メチルマロナミド残留を含むマキラノンAの構造的特徴は,プロテアソームへの強力で特異的な結合に寄与する.
- マキラノンAの抗寄生虫作用は,見捨てられた熱帯病の治療のためのさらなる調査を正当化します.
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