ミトミシン誘発性肺動脈閉塞性疾患:ヒトの疾患と動物モデルからの証拠
Frédéric Perros1, Sven Günther1, Benoit Ranchoux1
1From Univ. Paris-Sud, Faculté de Médecine, Kremlin-Bicêtre, France (F.P., S.G., B.R., L.G., F.A., P.D., A.H., N.R., L.S., X.J., B.G., O.S., G.S., M.H., D.M.); AP-HP, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Département Hospitalo-Universitaire (DHU) Thorax Innovation (TORINO), Service de Pneumologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France (F.P., S.G., B.R., L.G., F.A., A.H., L.S., X.J., B.G., O.S., G.S., M.H., D.M.); UMR_S 999, Univ. Paris-Sud, INSERM, Laboratoire d'Excellence (LabEx) en Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique (LERMIT), Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France (F.P., S.G., B.R., L.G., F.A., M-C.C., P.D., H.R., L.S., X.J., B.G., O.S., G.S., M.H., D.M.); Univ. Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin-Bicêtre, France (M-C.C.); Pulmonary Hypertension Research Group, Centre de Recherche de l'Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec, Université Laval, Canada (F.P.); Service de Pneumologie, CHU Mont-Godinne - Université Catholique de Louvain, Yvoir, Belgium (L.G.); AP-HP, Service de Pharmacie, Département Hospitalo-Universitaire (DHU) Thorax Innovation, Hôpital Antoine Béclère, Clamart, France (M-C.C.); Department of Pathology, Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis-Robinson, France (P.D.); and National Reference Centre for Rare Pulmonary Diseases, Department of Respiratory Medicine, Louis Pradel Hospital, Lyon, France (V.C.).
ミトマイシン-C (MMC) 化学療法により,肺静脈閉塞性疾患 (PVOD) が起こり,これは珍しい肺疾患である. アミフォスティンは,ラットにおけるこの深刻な副作用を予防する有望な効果を示しています.
科学分野:
- 肺高血圧の研究について
- 腫瘍学 薬物毒性 薬物毒性
背景:
- 肺静脈閉塞疾患 (PVOD) は,肺高血圧の希少な形態である.
- 小型肺静脈閉塞によって特徴づけられ,予後が悪い.
- PVODは,EIF2AK4遺伝子変異による散発性または遺伝性であり,化学療法が疑われるリスク因子である.
研究 の 目的:
- PVOD.の誘発体としてのミトマイシン-C (MMC) を調査する.
- アミフォスティンがMMC誘発のPVODを予防する可能性を評価する.
主な方法:
- MMC療法に関連したPVODの7人のヒト症例の分析.
- ネズミにおけるPVODの誘導は,腹腔内MMC投与による.
- ラットにおける肺高血圧,血管再構成,GCN2レベル,smad1/5/8シグナリングの評価.
- ラットモデルにおけるアミフォスティンの保護効果の評価.
主要な成果:
- MMC治療は,門がん患者のヒトにおけるPVODの強力な誘発剤として特定されました.
- MMCで治療された門がん患者におけるPVODの発生率は,一般人よりも著しく高かった.
- ネズミのMMC誘発のPVODは,肺高血圧と血管再構築によって特徴づけられ,投与量に依存するGCN2の枯渇がある.
- アミフォスティンは,ラットモデルでMMC誘発のPVODを効果的に予防しました.
結論:
- ミトミシン-C (MMC) 治療は,ヒトとラットにおける肺静脈閉塞疾患 (PVOD) の重要な原因である.
- アミフォスティンは,ネズミのMMC誘発PVODに対する予防効果を示した.
- ヒトにおけるMMC誘発のPVODを予防するためのアミフォスティンのさらなる臨床試験は正当化されています.
- MMC誘発PVODラットモデルは,この孤児疾患に対する新しい治療法を試験するための貴重なプラットフォームを提供します.


