CREBの共同活性化剤CRTC2は,SREBP1を調節することによって,肝臓の脂質代謝を制御する
Jinbo Han1, Erwei Li1, Liqun Chen1
1MOE Key Laboratory of Bioinformatics, Tsinghua-Peking Center for Life Sciences, School of Life Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China.
Nature
|July 7, 2015
まとめ
CREB調節型転写共活性化剤2 (CRTC2) は,ステロール調節要素結合タンパク質1 (SREBP1) の輸送を調節することによって,脂質代謝に影響を与えます. この発見は,非アルコール性脂肪肝疾患とインスリン抵抗性の治療に関する新しい洞察を提供します.
科学分野:
- メタボリック疾患は,
- 分子生物学は分子生物学である.
- 脂質ホメオスタシス 脂質ホメオスタシス
背景:
- 非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) とインスリン抵抗性は,肝臓トリグリセリドの異常蓄積とデノボリポゲネシスの増加に関連しています.
- ステロール調節要素結合タンパク質1 (SREBP1) は,リポゲネシスの重要な転写調節体であり,エンドプラズマ網膜 (ER) で無活性前駆体として合成されます.
- インスリンシグナル伝達は通常,SREBP1をERからゴルギに輸送して処理と核転位を促しますが,肥満と糖尿病のメカニズムは不明です.
研究 の 目的:
- CREB規制トランスクリプションコアクティベーター2 (CRTC2) がSREBP1処理を調節し,mTORシグナル伝達との接続における役割を調査する.
- 肥満とインスリン抵抗性の文脈で,CRTC2がCOPII依存のSREBP1の輸送と成熟に影響を与えるメカニズムを解明する.
主な方法:
- mTOR-欠陥CRTC2変異体の肝臓過剰発現を有する肥満マウスを含むマウスモデルを使用した.
- CRTC2,mTORシグナル伝達,およびCOPII複合体のコンポーネント (Sec23AとSec31A) の間の相互作用を調査しました.
- SREBP1処理,リポゲン遺伝子発現,およびインスリン感受性に対するCRTC2調節の影響を評価した.
主要な成果:
- CRTC2がCOPII依存のSREBP1処理の規制におけるmTOR信号の仲介者として作用することを実証した.
- CRTC2がSec31Aと結合するためにSec23Aと競争し,それによってSREBP1の輸送を妨害することを示しました.
- 飼育中にmTORがCRTC2をリン酸化し,SREBP1の成熟に対する抑制効果を低下させることが判明した.
- 肥満マウスのmTOR-欠陥CRTC2変異体の肝臓過剰発現がリポゲンプログラムとインスリン感受性を改善することを観察した.
結論:
- CRTC2は,栄養状態および肥満におけるmTOR媒介性脂質ホメオスタシスの調節に重要な役割を果たします.
- CRTC2とCOPII機構の相互作用は,SREBP1処理の重要な規制ポイントです.
- CRTC2-mTOR-SREBP1経路をターゲットにすることで,NAFLDとインスリン抵抗性に対する治療戦略を提供することができる.
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