μ-オピオイド受容体の活性化中の形状の変化の拡散
Rémy Sounier1, Camille Mas1, Jan Steyaert2,3
1Institut de Genomique Fonctionnelle, CNRS UMR-5203 INSERM U1191, University of Montpellier, F-34000 Montpellier, France.
Nature
|August 7, 2015
まとめ
この研究は,ムオピオイド受容体 (μOR) の活性化方法を明らかにした. アゴニスト結合は単独でわずかな変化を引き起こすが,主要な構造変化にはGタンパク質の相互作用が必要であり,初期Gタンパク質の結合は他の受容体領域を含むことを示唆している.
科学分野:
- 生物化学
- 分子生物学
- 薬理学について
背景:
- ミュオピオイド受容体 (μORs) は,様々なアゴニストによって活性化され,痛み管理の主要な標的である.
- 最近の構造データは不活性および活性 μOR状態を示しているが,ダイナミックな活性化経路は不明である.
研究 の 目的:
- 溶液状態のNMRを用いて活性化中のμORの動的形状の変化を調査する.
- アゴニストとGタンパク質の結合を結びつけるイベントのシーケンスを解明する.
主な方法:
- 溶液状態の核磁気共振 (NMR) スペクトロスコーピーを利用した.
- 精製されたマウス μORを膜模倣環境で試験した.
- リガンドなしの受容体,アゴニスト (BU72) 単独,およびGタンパク質模倣ナノボディによるアゴニストを試験した.
主要な成果:
- 結合部位とTM5/TM6の間のアロステリック結合が弱いことを示すアゴニストとGタンパク質ミメティックの両方が必要です.
- TM5/TM6よりも,アゴニスト結合だけで細胞内ループ1とヘリックス8に重大な変化を引き起こした.
- トランスメブランセグメント5と6 (TM5/TM6) は,Gタンパク質ミメティックなしで最小限の形状変化を示した.
結論:
- 初期 μOR アクティベーションには細胞内ループ1とヘリックス8が関与し,潜在的にGタンパク質特異性を媒介する.
- トランスメブランセグメントTM5とTM6は後にGタンパク質複合体の形成プロセスに関与する.
- これは,単純な直接結合とは異なるμORの複数段階の活性化メカニズムを示唆する.
さらに関連する動画
関連する概念動画
Cooperative Allosteric Transitions
9.4K
Cooperative allosteric transitions can occur in multimeric proteins, where each subunit of the protein has its own ligand-binding site. When a ligand binds to any of these subunits, it triggers a conformational change that affects the binding sites in the other subunits; this can change the affinity of the other sites for their respective ligands. The ability of the protein to change the shape of its binding site is attributed to the presence of a mix of flexible and stable segments in the...
9.4K
Cooperative Allosteric Transitions
3.2K
No description available
3.2K
Cooperative Allosteric Transitions
2.8K
No description available
2.8K
GPCR Desensitization
8.7K
G protein-coupled receptor (GPCR) signaling plays a crucial role in cell functioning. GPCR desensitization is an equally essential process. It allows cells to respond to changing environments and regain sensitivity to new stimuli while preventing unnecessary stimulation when no longer needed. Prolonged exposure to stimuli leads to GPCR desensitization. It involves blocking the receptors from binding and activating additional G proteins. This inhibits activation of downstream effectors, thereby...
8.7K
The Two-State Receptor Model
3.5K
The two-state receptor model explains a drug's interaction with receptors, such as G protein-coupled receptors and ligand-gated ion channels, to induce or inhibit a biological response. When no natural ligands are present, a receptor exists in an equilibrium of inactive (Ri) and active (Ra) conformations. The inactive form does not produce a response, while the active form generates a basal effect known as constitutive activity.
The binding affinity of a drug determines its interaction with...
The binding affinity of a drug determines its interaction with...
3.5K
Opioid Receptors: Overview
6.6K
Opioid receptors, including the mu (μ, MOR), delta (δ, DOR), and kappa (κ, KOR) types, belong to the rhodopsin family of G protein-coupled receptors. These receptors are located throughout the central and peripheral nervous systems and in non-neuronal tissues such as macrophages and astrocytes. Opioid receptor ligands can be categorized into agonists or antagonists. Highly selective agonists include [d-Ala2, MePhe4, Gly(ol)5]-enkephalin or DAMGO for MOR, [D-Pen2,...
6.6K


