マウスとヒトのマクロファージにおけるグルココルチコイドによる異なった転写活性化

科学分野:

• 免疫学
• ゲノミクス
• 薬理学について

背景:

• 生まれながらの免疫細胞は,グルココルチコイド抗炎症療法における主要な標的である.
• グルココルチコイドは免疫機能を調節しますが,投与量を制限する副作用があります.
• マウスモデルが広く使用されているが,人間のマクロファージ生物学への関連性は不明である.

研究 の 目的:

• グルココルチコイドに対するマクロファージの転写反応の種別差異を調査する.
• 人間のマクロファージとマウスのマクロファージにおけるグルココルチコイド調節遺伝子発現の根本的なメカニズムを解明する.

主な方法:

• グルココルチコイドで治療されたマウスとヒトのマクロファージのグローバル遺伝子発現プロファイリング.
• クロマチンの免疫沈殿が続いて,グルココルチコイド受容体 (GR) の結合部位をマッピングするシーケンシング (ChIP-seq) が行われます.

主要な成果:

• グルココルチコイドはヒトとマウスのマクロファージで異なる遺伝子発現パターンを誘発し,重複は最小限であった.
• 炎症性疾患に関連した単一ヌクレオチドポリモルフィズム (SNPs) は,ヒトのグルココルチコイド調節遺伝子の近くで濃縮された.
• GR結合部位と関連するモチーフは,種間,特に誘発遺伝子近くの強化剤で有意な差異を示した.

結論:

• 生まれながらの免疫細胞に対するグルココルチコイドの抗炎症効果は,ヒトとマウスの間で著しく異なる.
• 種別的差異は,グルココルチコイド反応強化剤の獲得または喪失に起因する.
• これらの違いを理解することは,動物モデルからヒトの治療法への翻訳に不可欠です.