endogenous retroviruses を含む dsRNA を通してがんにおけるインターフェロン反応を引き起こす
Katherine B Chiappinelli1, Pamela L Strissel2, Alexis Desrichard3
1Department of Oncology, The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD 21287, USA.
Cell
|August 29, 2015
まとめ
DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤 (DNMTis) は,がんの免疫信号をウイルス防御経路で活性化させます. これは卵巣がんにおけるアポトーシスを引き起こし メラノーマを免疫療法に敏感にし 新しい治療戦略を強調します
科学分野:
- 免疫学
- 腫瘍学
- エピジェネティクス
背景:
- DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤 (DNMTis) は,がん治療のために研究されています.
- 免疫信号伝達経路は抗腫瘍反応において極めて重要です
- 内生レトロウイルス (ERV) とウイルスの防御メカニズムは癌に関与しています.
研究 の 目的:
- DNMTががんにおける免疫信号を調節するメカニズムを解明する.
- DNMTiによる抗がん効果におけるウイルス防御経路とERVの役割を調査する.
- 免疫療法反応のバイオマーカーとしてのウイルス防衛遺伝子発現の可能性を評価する.
主な方法:
- 卵巣がんの治療はDNMTです.
- 双鎖RNA (dsRNA) とタイプIインターフェロン反応の細胞分子の検出分析
- dsRNAセンサー (TLR3,MAVS) をノックダウンし,インターフェロンベータまたはその受容体を遮断する.
- 内生レトロウイルス (ERV) とウイルス防御遺伝子の遺伝子発現分析.
- 原発性卵巣がんにおける遺伝子発現の相関分析と癌ゲノムアトラス (TCGA) データセット.
- 免疫チェックポイント療法で治療されたメラノーマ患者のウイルス防御シグネチャーの分析.
- DNMTiと抗CTLA4療法による臨床前メラノーマモデル研究
主要な成果:
- DNMTはがんにおける ウイルス防御経路を通じた 免疫信号の向上を促します
- 卵巣がんでは,DNMTはdsRNAセンシング,タイプIインターフェロン反応,およびアポトーシスを誘発する.
- TLR3/MAVSのノックダウンまたはインターフェロンシグナリングのブロックは,DNMTi効果を著しく減少させます.
- 超メチル化ERV遺伝子の過剰発現は免疫反応に伴い,ERV過剰発現は免疫反応を活性化する.
- 基礎ERVとウイルス防衛遺伝子の発現は卵巣がんとTCGAの層化サンプルに相関しています.
- メラノーマ腫瘍における高いウイルス防御シグネチャーは,免疫チェックポイント療法に対する持続的な反応を予測する.
- DNMTi治療は,前臨床モデルにおいて,抗CTLA4療法に対してメラノーマを感受性化する.
結論:
- DNMTは先天的なウイルス防御経路を活用して 抗がん免疫を強化します
- ERV-ウイルス防御軸は,DNMTiの有効性の重要な媒介です.
- ウイルスの防御遺伝子発現シグネチャは,免疫療法への反応を予測し,治療戦略を導くことができます.
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