APPの η-セクレターゼ処理は,海馬のニューロン活動を抑制する

科学分野:

• 神経科学
• 分子生物学
• 生物化学

背景:

• アルツハイマー病 (AD) はアミロイドβペプチドの蓄積と関連しています.
• アミロイド前駆体タンパク質 (APP) の処理経路は重要であるが,完全に理解されていない.
• 現存するモデルでは in vivo APP代謝のステキオメトリック分析が困難である.

研究 の 目的:

• 新しい生理学的APP処理経路を特定し,特徴づけること.
• ニューロンの活動における新たに特定された APP 断片の機能的役割を調査する.
• アルツハイマー病における この経路の潜在的治療効果を探るため

主な方法:

• CTF-ηと呼ばれる新しいAPPカーボキシ端末断片 (CTF) の識別
• MT5-MMPのようなメタロプロテインゼによって媒介される η-セクレターゼの活性を示す.
• ADマウスモデルとヒトの脳におけるCTF-ηおよび派生Aηペプチドの分析
• BACE1阻害とAη-α適用に対する長期増強 (LTP) とニューロン活動の評価.

主要な成果:

• CTF-ηを生成する η-セクレターゼ活動を含む新しいAPP処理経路が特定されました.
• CTF-ηはさらにAη-αおよびAη-βペプチドに処理されます.
• CTFとAηペプチドはADのモデルと人間の神経細胞に蓄積される.
• BACE1の阻害はCTF-ηとAη-αの蓄積につながり,海馬のLTPとニューロンの活動を低下させます.

結論:

• 新しく機能的に重要なAPP処理経路 (η-セクレタゼ) が発見されました.
• 生成されたAη-αペプチドは,ヒポキャンパスのニューロンの活動を積極的に抑制する.
• この経路は アルツハイマー病の治療に 新しい治療標的を 提供しています