トランスクリプションの可塑性は,BET抑制に対する原始的および獲得的抵抗を促進する
Philipp Rathert1, Mareike Roth1, Tobias Neumann1
1Research Institute of Molecular Pathology (IMP), Vienna Biocenter (VBC), 1030 Vienna, Austria.
Nature
|September 15, 2015
まとめ
WNTシグナリングは,MYC転写を回復することによって,急性骨髄性白血病 (AML) のBET阻害剤に対する耐性を誘発する. この発見により,WNTはAMLにおける治療抵抗性の克服の鍵となるバイオマーカーであり,治療目標である.
科学分野:
- 腫瘍学
- 分子生物学
- 癌 の 遺伝子
背景:
- ブロモドメインとエクストラ・ターミナル・プロテイン (BET) 阻害剤は,急性骨髄性白血病 (AML) の非腫瘍性中毒標的であるBRD4を標的とする.
- 臨床試験では,血液学的悪性腫瘍におけるBET阻害剤の活性が示されていますが,耐性メカニズムは十分に理解されていません.
- AML治療の改善には,BET耐性を引き起こす要因を特定することが重要です.
研究 の 目的:
- AMLにおけるBET阻害剤に対する原発性および獲得性耐性のメカニズムを調査する.
- BET耐性に関与する重要な分子因子と経路を特定する.
- WNTシグナリングをBET抵抗のドライバーとバイオマーカーとして検証する.
主な方法:
- MLL-AF9;Nras(G12D) 駆動型AMLマウスモデルにおけるクロマチンフォーカスRNAiスクリーン.
- 敏感性および耐性マウスおよびヒト白血病のダイナミックトランスクリプションプロフィールの分析.
- ダイナミッククロマチン免疫降水配列と自己転写活性調節領域配列 (STARR-seq) で調節領域をプロファイルする.
主要な成果:
- PRC2複合体の抑制は,AMLにおけるBET阻害剤耐性を予期せぬ形で促進した.
- BET抑制はMYCを急激に抑制しますが,耐性白血病はMYCの転写を迅速に回復します.
- WNT信号の活性化とリクルートメントは BRD4の損失を補う 運転抵抗です
- BETに抵抗する州は,WNT機械を勧誘するMYC強化器を活性化した再構築された規制風景を示しています.
結論:
- WNTシグナル伝達は,白血病における原発性および獲得性BET耐性の原動力および潜在的なバイオマーカーとして特定されています.
- 転写プログラムの再配線,特にWNT信号によるMYC回復は,BET阻害剤耐性の重要なメカニズムである.
- WNTシグナリングをターゲットにすることで,AMLや他のがんにおけるBET抵抗を克服することができます.
関連する概念動画
Treatment Resistant Cancers
3.9K
Cancer is the second leading cause of death in the United States. A cancer cell is genetically unstable and hence can mutate faster. They can also modify their microenvironment and escape immune surveillance. The difficulties in treating cancer are further compounded by the emergence of rapid resistance to anticancer drugs. The most common ways to attain resistance in cancer cells include alteration in drug transport and metabolism, modification of drug target, elevated DNA damage response, or...
3.9K
Transduction
2.6K
Among the three main modes of HGT—transformation, conjugation, and transduction—transduction is unique in that it is mediated by bacteriophages, or bacterial viruses.Transduction occurs in two ways. Generalized transduction occurs during the lytic cycle of a bacteriophage infection. In this process, bacteriophages infect bacterial cells, replicate within them, and ultimately cause cell lysis, releasing newly assembled virions. Occasionally, random fragments of the bacterial genome...
2.6K
Development of Antibiotic Resistance
1.9K
Antibiotic resistance is a major public health concern that arises when bacteria evolve mechanisms to withstand the effects of antibiotic treatments. This resistance can be intrinsic, acquired through genetic mutations, or transferred between bacteria via horizontal gene transfer. The development of antibiotic resistance poses significant challenges in treating bacterial infections and necessitates ongoing research to develop new therapeutic strategies.Intrinsic resistance occurs when bacterial...
1.9K
Transcription Attenuation in Prokaryotes
19.4K
Transcriptional attenuation occurs when RNA transcription is prematurely terminated due to the formation of a terminator mRNA hairpin structure. Bacteria use these hairpins to regulate the transcription process and control the synthesis of several amino acids including histidine, lysine, threonine, and phenylalanine. Transcription attenuation takes place in the non-coding regions of mRNA.
There are several different mechanisms used to attenuate transcription. In ribosome mediated...
There are several different mechanisms used to attenuate transcription. In ribosome mediated...
19.4K
Antibiotic Selection
62.1K
Overview
62.1K
Pharmacogenetics of Drug Targets: β₂-Adrenergic Receptors, Apo E, Thymidylate Synthase
68
Genetic polymorphisms in drug targets have emerged as critical determinants of interindividual variability in drug response and toxicity. Pharmacogenomic investigations increasingly focus on identifying these variations to personalize and optimize therapeutic interventions. A drug target may be a receptor, enzyme, or signaling protein involved in pharmacologic responses or disease-related pathways. While early pharmacogenetic studies focused primarily on drug metabolism, current research...
68


