単一の前立腺CTCのRNA-Seqは,抗アンドロゲン抵抗における非正規のWntシグナル伝達を伴う

David T Miyamoto ¹, Yu Zheng ², Ben S Wittner ³

¹Massachusetts General Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA. Department of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA.
²Massachusetts General Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA. Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD 20815, USA.
³Massachusetts General Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA. Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA.
⁴Massachusetts General Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA.
⁵Massachusetts General Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA. Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA.
⁶Massachusetts General Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA. Department of Urology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA.
⁷Center for Bioengineering in Medicine, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA.
⁸Massachusetts General Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA. Department of Surgery, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA. haber@helix.mgh.harvard.edu smaheswaran@mgh.harvard.edu.
⁹Massachusetts General Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA. Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD 20815, USA. Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA. haber@helix.mgh.harvard.edu smaheswaran@mgh.harvard.edu.

⁰Massachusetts General Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA. Department of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA.

まとめ

前立腺がん患者の循環腫瘍細胞 (CTC) の単細胞分析は,有意な異質性を明らかにする. 非正規のWntシグナル活性化を含むこの異質性は,アンドロゲン受容体 (AR) 阻害剤に対する変化する反応と治療失敗を説明する可能性がある.

科学分野

腫瘍学
分子生物学
遺伝学

背景

前立腺がんは最初,アンドロゲン欠乏療法 (ADT) に反応する.
前立腺がんが再発すると,しばしばアンドロゲン受容体 (AR) 阻害剤に耐性が生じます.
循環中の腫瘍細胞 (CTC) の分析は,骨転移バイオプシーと比較して,薬剤耐性メカニズムを研究するより侵襲的な方法を提供します.

研究の目的

前立腺がん患者の循環腫瘍細胞 (CTC) の異質性を調査する.
アンドロゲン受容体 (AR) 阻害剤に対する抵抗性の潜在的なメカニズムを特定する.
治療失敗におけるシグナル伝達経路の役割を調査する.

主な方法

微流体を用いたCTCの分離と濃縮
13人の患者の77のCTCの単細胞RNA配列解析 (RNA-Seq) によるプロファイリング.
治療を受けた患者と未治療患者のCTCを比較した遡及分析.

主要な成果

AR遺伝子変異とスプライシング変異を含む単一のCTCで顕著な異質性が見られた.
AR阻害剤で進行している患者のCTCで特定された非正規のWnt信号の活性化 (P=0. 0064).
Wnt5aの過剰発現はAR阻害に対する感受性を低下させ,Wnt5aの抑制は抵抗性細胞の部分的感受性を回復させ,これはマウスモデルで確認された.

結論

前立腺CTCの単細胞分析は,シグナル伝達経路の実質的な異質性を明らかにする.
進行した前立腺がんの治療失敗に寄与する可能性がある.
CTCの異質性を理解することは,抵抗性前立腺がんに対する効果的な治療戦略の開発に不可欠です.

単一の前立腺CTCのRNA-Seqは,抗アンドロゲン抵抗における非正規のWntシグナル伝達を伴う

まとめ

科学分野

背景

研究の目的

主な方法

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