メディエーターキナーゼ阻害は,AMLにおけるスーパーエンハンサー関連遺伝子をさらに活性化します
Henry E Pelish1, Brian B Liau1, Ioana I Nitulescu1
1Department of Chemistry and Chemical Biology, Harvard University, Cambridge, MA 02138, USA.
Nature
|September 30, 2015
まとめ
介介キナーゼCDK8とCDK19は,急性骨髄性白血病 (AML) のスーパーエンハンサー (SE) 遺伝子活性化を抑制する. コルチスタチンAはこれらのキナーゼを抑制し,SE遺伝子を上調し,AML細胞に抗白血病効果を示します.
科学分野:
- 分子生物学
- 癌 生物学
- 遺伝学
背景:
- スーパーエンハンサー (SE) は,細胞のアイデンティティと疾患における重要な遺伝子の発現を促します.
- BRD4とCDK7は,SE転写の陽性レギュレータとして知られています.
- SEに関連する遺伝子のネガティブレギュレータは,大部分は未解明のままである.
研究 の 目的:
- 急性骨髄性白血病 (AML) のSE関連遺伝子のネガティブレギュレータを特定する.
- AMLにおけるメディエーター関連キナーゼCDK8とCDK19の役割を調査する.
- これらのキナーゼを標的とした治療の可能性を評価する.
主な方法:
- AML細胞におけるメディエーターキナーゼCDK8とCDK19の機能を研究した.
- コルチスタチンA (CA) が利用され,メディエーターキナーゼの天然産物阻害剤である.
- SE関連遺伝子発現とAML細胞増殖に対するCAおよびBRD4阻害剤I-BET151の影響を評価した.
- 特定の転写因子の発現を調節する効果を調べた.
主要な成果:
- CDK8とCDK19は,AML細胞における重要なSE関連遺伝子の活性化を抑制することが判明しました.
- コルチスタチンAは選択的にメディエーターキナーゼを阻害し,抗白血病活性を示した.
- CA治療は,敏感なAML細胞系におけるSE関連遺伝子の不釣り合いのアップレギュレーションにつながった.
- CAはAMLにおける腫瘍抑制剤と血統制御トランスクリプション因子 (CEBPA,IRF8,IRF1,ETV6) を上位調節した.
- BRD4抑制は抗白血病活性も示したが,SE関連遺伝子のダウンレギュレーションを示した.
- これらの転写因子の発現を調節することで,AML細胞の成長が影響され,投与感度が示された.
結論:
- 媒介キナーゼCDK8とCDK19は,AMLにおけるSE関連遺伝子発現の負の調節剤として作用する.
- コルチスタチンAはこれらのキナーゼを標的とし,AMLに対する潜在的な治療戦略を提供します.
- メディエーターキナーゼをターゲットにすることは,SE誘導遺伝子発現を調節することによって,AML治療のための新しいアプローチを表しています.
関連する概念動画
Master Transcription Regulators
8.0K
Master transcription regulators are regulatory proteins that are predominantly responsible for regulating the expression of multiple genes. Often these genes work in concert to drive a complex process. Activation of a master transcription regulator can lead to a cascade of transcriptional activation necessary for that outcome. These regulators can directly bind to the regulatory sequences of the various genes involved, or they can indirectly regulate transcription by binding to regulatory...
8.0K
Abnormal Proliferation
5.4K
Under normal conditions, most adult cells remain in a non-proliferative state unless stimulated by internal or external factors to replace lost cells. Abnormal cell proliferation is a condition in which the cell's growth exceeds and is uncoordinated with normal cells. In such situations, cell division persists in the same excessive manner even after cessation of the stimuli, leading to persistent tumors. The tumor arises from the damaged cells that replicate to pass the damage to the...
5.4K
Induced Pluripotent Stem Cells
6.3K
Stem cells are undifferentiated cells that divide and produce different cell types. Ordinarily, cells that have differentiated into a specific cell type are terminally differentiated; however, scientists have found a way to reprogram these mature cells so that they dedifferentiate and return to an unspecialized, proliferative state. These cells are pluripotent like embryonic stem cells—able to produce all cell types—and are called induced pluripotent stem cells (iPSCs).
Somatic...
Somatic...
6.3K
MAPK Signaling Cascades
9.2K
Mitogen-activated protein kinase, or MAPK pathway, activates three sequential kinases to regulate cellular responses such as proliferation, differentiation, survival, and apoptosis. The canonical MAPK pathway starts with a mitogen or growth factor binding to an RTK. The activated RTKs stimulate Ras, which recruits Raf or MAP3 Kinase (MAPKKK), the first kinase of the MAPK signaling cascade. Raf further phosphorylates and activates MEK or MAP2 Kinases (MAPKK), which in turn phosphorylates MAP...
9.2K


