Lgr5 ((+) 幹細胞のヤップ依存型再プログラムが腸の再生と癌を誘発する

科学分野:

• 細胞生物学
• 発達生物学
• 癌の生物学

背景:

• 腸内皮質は,Lgr5(+) 腸内幹細胞 (ISCs) とWntシグナル伝達によって常時更新される.
• 損傷後のISC再生のメカニズムは完全に理解されていません.
• ヒッポのシグナル伝達経路は 組織の成長を制御し 再生に不可欠です

研究 の 目的:

• 損傷後の腸の幹細胞再生における 河馬経路の下流エフェクターであるヤップの役割を調査する
• YapがISCの再プログラムと再生に影響を与える分子メカニズムを解明する.
• 結腸がんの発症と進行におけるヤップの役割を決定する.

主な方法:

• イオン化する放射線にさらされたマウスでの研究
• ヤップ欠乏性オーガノイドの分析とEGFRリガンドのエピレグリンに対する反応
• 大腸がんのマウスモデルにおけるヤップの役割の調査.
• 早期のAPC変異性腫瘍誘発細胞の体内研究

主要な成果:

• ヤップは放射線傷害後の腸内皮質の回復に不可欠です.
• Yapは,Wntシグナリングを抑制し,Egf経路の活性化を促進することによって,Lgr5(+) ISCを一時的に再プログラムします.
• ヤップ不活性化は,Apc (Min) マウスモデルにおける腺腫を消滅させ,腫瘍を誘発する細胞の進行に必要である.
• ヤップはパネス細胞の分化を抑制し,腫瘍細胞のEGFR信号を含む再生プログラムを誘導する.

結論:

• Yapは,組織損傷時にLgr5(+) ISCを再プログラムし,Wntのホメオスタティックプログラムを阻害し,Egfrシグナリングで再生プログラムを誘導します.
• ヤップの再生経路は 大腸がんの発症と進行の 重要な要因です