薬理学的に暗い受容体GPR68とGPR65のためのアロステリックリガンド
Xi-Ping Huang1,2, Joel Karpiak3, Wesley K Kroeze1
1Department of Pharmacology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, 27599-7365, USA.
研究者はロラゼパムをGPR68調節剤として特定し,孤児Gタンパク質結合受容体 (GPCR) のための新しい化合物の発見を可能にしました. このアプローチは,GPCRの機能を理解し,治療法を開発するのに役立ちます.
科学分野:
- 薬理学について
- 生物化学
- ゲノミクス
背景:
- 多くのGタンパク質結合受容体 (GPCR) は,機能的および臨床研究を制限する未知のリガンドを持つ"孤児"受容体である.
- 陽子受容体であるGPR68には特定の小分子変調子がなく,生物学的調査を妨げています.
研究 の 目的:
- 孤児GPR68の調節剤を特定し,研究不足のGPCRに対する一般化可能なスクリーニングアプローチを開発する.
主な方法:
- 酵母基のスクリーニングでは,ロラゼパムはGPR68陽性アロステリック変調剤であることが判明した.
- ホモロジーモデリングと分子ドッキングは,新しい GPR68 調節器を予測するために使用されました.
- オゲリンを含む予測された調節剤を機能分析で確認し,GPR65に適用した.
主要な成果:
- ローラゼパムはGPR68の非選択的陽性アロステリック変調剤として特定された.
- コンピュータによるスクリーニングにより,強力な化合物であるオゲリンを含む新しいGPR68モジュールが予測され,検証されました.
- オジェリンはマウスの恐怖記憶を抑制し,その効果はGPR68の存在に依存した.
- GPR65に対するアロステリックアゴニストとネガティブなアロステリック調節剤が発見されました.
結論:
- 物理的および構造的スクリーニング戦略を組み合わせて,GPR68およびGPR65のような孤児GPCRのリガンドを効果的に発見しました.
- このアプローチは,十分に研究されていないGPCRの研究と新しい治療法の開発を容易にする.
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