K-Rasは,非正規のWntシグナリングを抑制することによって,腫瘍起源性を促進する

Man-Tzu Wang¹, Matthew Holderfield¹, Jacqueline Galeas¹

¹Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California, San Francisco, 1450 3(rd) Street, San Francisco, CA 94158, USA.

|November 23, 2015

まとめ

腫瘍性K-Rasは,H-Rasとは異なり,カルモジュリンと結合し,CaMKiiとFzd8を抑制することで,非正規のWnt/ Ca2+シグナル伝達を抑制する. この相互作用をターゲットにすることで K-Rasが誘発する癌に対する新しい戦略が生まれます

科学分野:

分子生物学
腫瘍学
細胞シグナリング

背景:

K-RasとH-Rasの変異は特定の癌を誘発し,共通の効果因子にもかかわらず,独特の腫瘍発生作用を示唆する.
非正規のWnt/ Ca2+シグナリングは腫瘍発生に関与しているが,Ras同型によってその特定の調節は不明である.

研究の目的:

非正規のWnt/Ca2+シグナル伝達における腫瘍性K-RasとH-Rasの異なる役割を調査する.
この経路に影響を与える分子メカニズムを解明する.
K-Rasが誘発する癌の治療対象を特定するためです

主な方法:

癌細胞におけるWnt/Ca2+シグナル伝達に対するK-RasとH-Rasの効果を調査した.
カルモジュリン結合測定とCaMKii活性測定を用いた.
Fzd8の発現と腫瘍形成におけるその役割を評価した.
遺伝子操作とプロスタチン治療で K-Ras-カルモジュリン相互作用を妨害した.

主要な成果:

腫瘍性K-Rasは,H-Rasではないが,非正規のWnt/ Ca2+シグナリングを抑制する.
K-Rasはカルモジュリンと結合し,CaMKii活性とFzd8発現を低下させることで,この抑制を達成する.
Fzd8を抑制したK-Ras変異性臓がんの回復
Fzd8を枯渇させると,H-Ras変換細胞の腫瘍発現が強化された.
K-Ras-calmodulinの結合を遺伝的手段またはプロストラチンで妨害することで,K-Ras変異性臓がんの成長が抑制されました.

結論:

K-Rasは,非正規のWnt/ Ca2+シグナリングを独占的に抑制し,その腫瘍発生の可能性に寄与する.
K- Ras- カルモジュリンの相互作用は腫瘍形成の重要な媒介です.
例えば,プロスタチンとのK-Rasカルモジュリン相互作用をターゲットにすることは,K-Ras変異がんの"薬剤耐性"に対する有望な治療戦略です.

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