NCK媒介の内皮細胞の前後極性を標的にすることで,新血管化が抑制される
Alexandre Dubrac1, Gael Genet1, Roxana Ola1
1From Cardiovascular Research Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT (A.D., G.G., R.O., F.Z., J.H., J.Z., J.-L.T., A.E.); INSERM U1050, Collège de France, Center for Interdisciplinary Research in Biology (CIRB), Paris (L.P.-F., A.E.); Department of Neurology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT (J.-L.T.); Institut du Cerveau et de la Moelle, Inserm, Université Pierre et Marie Curie, Paris, France (J.-L.T.); Sorbonne Universités, UPMC Universités Paris 06, INSERM, UMR-S968, CNRS, UMR-7210, Institut de la Vision, France (A.C.); Departments of Cell Biology and Biomedical Engineering, Yale University, New Haven, CT (M.A.S.); and Department of Cellular and Molecular Physiology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT (A.E.).
アダプタータンパク質Nck1と2は,芽生えた時における内皮細胞の極性および移動に不可欠である. 血管の形成を妨害し 治療の可能性を強調しています
科学分野:
- 細胞生物学
- 血管生物学
- 分子医学
背景:
- 芽生えた血管新生は 血管の成長を促し 湿った斑点変性や 傷の治癒に不可欠なプロセスです
- 内皮細胞の極性は,血管新生中に芽の拡張に不可欠です.
- 血管新生と内皮細胞の極性におけるアダプタータンパク質Nck1と2の役割は,ほとんど不明である.
研究 の 目的:
- 芽生える血管新生期における内皮細胞の極性および移動におけるNck1と2の機能を調査する.
- NckアダプタがVEGF-AとSlit2のダウンストリームで血管新生を調節する分子メカニズムを解明する.
主な方法:
- ネズミで誘導可能な内皮特異的なNck1/2の消去を活用した.
- 生後網膜と胚の発達モデルにおける血管新生欠陥の評価
- VEGF-AとSlit2に対するCdc42とPak2の活性化を研究した.
- 極性シグナリングにおけるROBO1へのNCK結合の役割を調べた.
主要な成果:
- Nck1/2の内皮特異的消去は,前後極化血管の芽形成と血管新生を深刻に阻害する.
- VEGF-AとSlit2によるCdc42とPak2の活性化を阻害することによって,Nck1/ 2不活性化により,内皮細胞の極性性が抑制された.
- Slit2およびVEGF誘発の極性には,ROBO1へのNCK結合が不可欠でした.
- Nck1/ 2をターゲットにすることで,偏った内皮細胞の移動を選択的に抑制し,病的な新血管化を防止し,傷の治癒を改善しました.
結論:
- Nck1/2アダプターは,芽生える血管新生期における内皮細胞の前後極性の重要な調節体である.
- NCK1/2,ROBO1/2,VEGFR2を含む新しいシグナル伝達経路は,血管新生における内皮細胞の極性を制御する.
- Nck1/ 2抑制は,病理的血管新生を含む疾患の潜在的な治療戦略です.
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