細菌系変異体FGFR4 p.G388Rは,膜付近のSTAT3結合部位を露出する
Vijay K Ulaganathan1, Bianca Sperl1, Ulf R Rapp2
1Max Planck Institute for Biochemistry, Department of Molecular Biology, Am Klopferspitz 18, 82152, Martinsried. Germany.
Nature
|December 18, 2015
まとめ
線維細胞成長因子受容体FGFR4における一般的な遺伝子変異体 (rs351855) は受容体構造を変化させ,信号変換器と転写活性化器3 (STAT3) の信号伝達を強化する. この分子のメカニズムは 様々な癌の進行を加速させる 関連性を説明します
科学分野:
- 分子生物学
- 遺伝学
- 癌 研究
背景:
- 線維細胞成長因子受容体FGFR4 (CD334) 遺伝子は,共通の単核型多形性 rs351855 (c.1162G>A) を含み,トランスメブラン領域でアルギニンへのグリシン置換 (p.Gly388Arg) を引き起こします.
- この変種は骨,乳房,結腸,前立腺,皮膚,肺,頭頸部,軟組織肉腫,ノンホッジキンリンパ腫を含む多数の癌と遺伝的に関連しているが,その根本的なメカニズムは不明である.
研究 の 目的:
- FGFR4 p.Gly388Arg変異体が癌の発生と進行に寄与する分子メカニズムを解明する.
- 信号トランスデューサーおよびトランスクリプション3 (STAT3) 信号伝達経路の活性化におけるこの変異体の役割を調査する.
主な方法:
- FGFR4トランスメブランドメインに対するp.Gly388Arg置換の構造的影響の分析.
- STAT3結合部位への曝露と細胞内膜への誘導の調査
- Fgfr4単核酸多形化ノックインマウスと変異性がんモデル (乳房と肺) を用いた検証.
主要な成果:
- p.Gly388Argの置換は,膜近辺の細胞質のSTAT3結合部位 (Y(390) - P) XXQ ((393)) を暴露する.
- このモチーフは,STAT3タンパク質を細胞内膜に誘導することによって,STAT3チロシンリン酸化を促進し,これは生殖系変異体で観察される現象である.
- マウスモデルでの in vivo 試験では,FGFR4 Arg388 変異による強化された STAT3 信号伝達が確認され,がんの進行が加速した.
結論:
- この研究は,一般的なFGFR4 rs351855変異と,強化されたSTAT3シグナル伝達による癌の進行を加速させる分子メカニズムを特定した.
- STAT3を細胞内膜に誘導する細胞表面分子における生殖系変異は,がんの予後と疾患の進行に重大な危険因子である.
