結晶性アセチルコリネステラゼによるトリアゾール阻害剤の形成にインシチューサイクル添加に影響を与えるステリックおよびダイナミックパラメータ

科学分野:

• 生物化学
• 化学生物学
• 構造生物学

背景:

• アセチルコリネステラーゼ (AChE) は,固有のリガンド結合部位を有する.
• これらのサイトは,ACHEをインサイトクリック化学のマイクロリアクターとして機能させる.
• 以前の研究で,AChEは,サイクロアディション反応を通じて高親和性阻害剤を合成するためのテンプレートとして確立された.

研究 の 目的:

• AChE内のインサイトクリック化学の構造的基礎を調査する.
• 阻害器の寸法と反応性を相関させ,結晶のテンプレートでの加速を調査する.
• 阻害剤の合成中に AChE の動的構造変化を理解する.

主な方法:

• AChE阻害剤複合体を研究するために,結晶浸漬手順が採用されました.
• 2. 1~2. 7 Å の解像度で,様々な阻害剤と前駆体でAChEの構造を解明するために,X線結晶学を使用した.
• 構造データの分析は,AChE峡谷内の横鎖の動きと形状の変化に焦点を当てた.

主要な成果:

• 結晶構造は,シントリアゾール産物形成が,ACHE峡谷内の特定のサイドチェーンの再編成と関連していることを明らかにした.
• His447 (活性部位) とTyr341 (喉口) の動きは,阻害剤の結合時に観察された.
• これらの動きは,AChEをシントリアゾール形成に有利な一時的な状態に導くように見える.

結論:

• 形状の間の AChE のダイナミックな相互変換は,有利な静電相互作用を促進するために重要である.
• AChEの形状の柔軟性により,アルキンとアジドの反応物質の適切な配列は,生産的反応性にとって不可欠である.
• 前駆体結合が起こる一方で,電場変動と反応物質の配列の結合は,トリアゾール形成の速度を制限するステップである可能性が高い.