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神経発達および他の先天性異常を有する先天性心疾患におけるデノボ変異

Jason Homsy ¹, Samir Zaidi ², Yufeng Shen ³

¹Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. Cardiovascular Research Center, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA.
²Department of Genetics, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA.
³Departments of Systems Biology and Biomedical Informatics, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA.
⁴Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. NIHR Cardiovascular Biomedical Research Unit at Royal Brompton & Harefield NHS Foundation and Trust and Imperial College London, London, UK. National Heart & Lung Institute, Imperial College London, London, UK.
⁵Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. Analytical and Translational Genetics Unit, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston MA, USA.
⁶Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. Howard Hughes Medical Institute, Harvard University, Boston, MA, USA.
⁷Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
⁸Department of Cardiology, University College London and Great Ormond Street Hospital, London, UK.
⁹Department of Pediatrics, University of Rochester Medical Center, The School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY, USA.
¹⁰Section of Cardiothoracic Surgery, University of Southern California Keck School of Medicine, Los Angeles, CA, USA.
¹¹Department of Genetics, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA. Yale Center for Genome Analysis, Yale University, New Haven, CT, USA.
¹²Yale Center for Genome Analysis, Yale University, New Haven, CT, USA.
¹³Steven and Alexandra Cohen Children's Medical Center of New York, New Hyde Park, NY, USA.
¹⁴Departments of Systems Biology and Biomedical Informatics, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA. Department of Applied Physics and Applied Mathematics, Columbia University, New York, NY, USA.
¹⁵Department of Neurology, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA.
¹⁶Department of Pediatrics, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA.
¹⁷Department of Cardiology, Children's Hospital Boston, Boston, MA, USA.
¹⁸Division of Pediatric Cardiology, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA.
¹⁹Department of Pediatrics, The Hospital for Sick Children, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
²⁰Department of Cardiology, Boston Children's Hospital, Boston, MA, USA.
²¹Department of Pediatric Cardiac Surgery, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA.
²²Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, USA.
²³Department of Psychiatry, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA.
²⁴Heart Development and Structural Diseases Branch, Division of Cardiovascular Sciences, NHLBI/NIH, Bethesda, MD, USA.
²⁵Department of Genetics, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA. bruce.gelb@mssm.edu goldmuntz@email.chop.edu martina.brueckner@yale.edu richard.lifton@yale.edu cseidman@genetics.med.harvard.edu wkc15@cumc.columbia.edu.
²⁶Mindich Child Health and Development Institute and Department of Pediatrics, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA. bruce.gelb@mssm.edu goldmuntz@email.chop.edu martina.brueckner@yale.edu richard.lifton@yale.edu cseidman@genetics.med.harvard.edu wkc15@cumc.columbia.edu.
²⁷Department of Pediatrics, The Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA. Division of Cardiology, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA. bruce.gelb@mssm.edu goldmuntz@email.chop.edu martina.brueckner@yale.edu richard.lifton@yale.edu cseidman@genetics.med.harvard.edu wkc15@cumc.columbia.edu.
²⁸Department of Genetics, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA. Howard Hughes Medical Institute, Yale University, New Haven, CT, USA. bruce.gelb@mssm.edu goldmuntz@email.chop.edu martina.brueckner@yale.edu richard.lifton@yale.edu cseidman@genetics.med.harvard.edu wkc15@cumc.columbia.edu.
²⁹Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. Howard Hughes Medical Institute, Harvard University, Boston, MA, USA. Cardiovascular Division, Brigham & Women's Hospital, Harvard University, Boston, MA, USA. bruce.gelb@mssm.edu goldmuntz@email.chop.edu martina.brueckner@yale.edu richard.lifton@yale.edu cseidman@genetics.med.harvard.edu wkc15@cumc.columbia.edu.
³⁰Departments of Pediatrics and Medicine, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA. bruce.gelb@mssm.edu goldmuntz@email.chop.edu martina.brueckner@yale.edu richard.lifton@yale.edu cseidman@genetics.med.harvard.edu wkc15@cumc.columbia.edu.

⁰Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. Cardiovascular Research Center, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA.

Science (New York, N.Y.) +

2016年1月20日

PubMedで要約を見る

まとめ

遺伝的変異は先天性心疾患 (CHD),神経発達障害 (NDD),先天性異常 (CA) に寄与する. 共通する遺伝的要因がこれらの疾患を結びつけることで早期診断と治療の新たな道が開かれています

科学分野

遺伝学
発達生物学
小児心臓科

背景

生まれながらの心臓病 (CHD) は,しばしば心臓外生まれながらの異常 (CA) と神経発達障害 (NDD) と関連しています.
これらの状態を結びつける遺伝的構造はまだ十分に理解されていません

研究の目的

CHDの患者,特に同時に発生するNDDとCAの患者における de novo変異の役割を調査する.
CHD,NDD,CAの共通遺伝経路を特定する.

主な方法

1213人のCHDの親子トリオでエクソムの配列を決定した.
分析は,タンパク質にダメージを与えるデノボ変異と,特定の遺伝子セットにおけるその濃縮を特定することに焦点を当てた.

主要な成果

心臓病の患者で,特に心臓と脳の発達に不可欠な遺伝子の過剰なダメージを与えるデノボ変異が発見されました.
これらの変異は,孤立したCHD (2%) と比較して,CHD,NDD,CAの患者の有意な割合 (20%) を説明しました.
変異は,形態変異,クロマチンの改変,転写調節,mRNAスプライシング (例えば,RBFOX2) に関する遺伝子を影響した.

結論

共通する遺伝的要因がCHD,NDD,CAの病因に寄与する.
これらの発見は,改善された予後評価と早期の治療介入のための潜在的なターゲットを示しています.
NDD集団とCHD症例,特にNDD患者との遺伝的重複は,共通の発達経路を強調しています.

神経発達および他の先天性異常を有する先天性心疾患におけるデノボ変異

まとめ

科学分野

背景

研究の目的

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