インターフェロン転写ネットワークとその疾患関連を解析
Sara Mostafavi1, Hideyuki Yoshida2, Devapregasan Moodley2
1Division of Immunology, Department of Microbiology and Immunobiology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA; Department of Statistics and Department Medical Genetics, University of British Columbia, Vancouver, BC V6H 3N1, Canada.
1型インターフェロン (IFN) 反応は,細胞タイプと調節によって異なる特定の遺伝子 (ISG) を含む. この研究はこれらの遺伝子ネットワークとその調節因子をマッピングし 病気や薬への反応の洞察を提供します
科学分野:
- 免疫学
- ゲノミクス
- システム生物学
背景:
- 1型インターフェロン (IFN) は,特徴的なインターフェロンシグネチャー遺伝子 (ISG) を誘導し,病原体防御に不可欠です.
- ISGの調節と細胞型特異性を理解することは,免疫反応と病気の解釈に不可欠です.
- 現存する知識では,様々な免疫細胞のISG制御に関する包括的な見解が欠けている.
研究 の 目的:
- 様々な免疫細胞系におけるIFN誘発遺伝子発現とクロマチンの変化をグローバルにマッピングする.
- ISGモジュールとその規制要因を特定し,カノニカルと非カノニカル経路を含む.
- 病気に関連したIFNシグネチャーと薬物薬理学の解釈のための枠組みを提供すること.
主な方法:
- 1,398人のヒトとマウスの遺伝子発現とクロマチンのデータセットの統合分析.
- ISGモジュールと規制ネットワークの計算推論
- ヒトとマウスのモデルでの遺伝分析による検証
- 免疫細胞系統のクロマチンアクセシビリティと遺伝子発現のプロフィール
主要な成果:
- ISGsはIFNに対する独特の細胞タイプ特異性,運動性,および感受性を表しています.
- ISGの正規 (Stat1/2,Irf9,ISREモチーフ) と非正規のレギュレータの両方を特定した.
- IFN刺激により,細胞型特異の染色体構成の変化が明らかになった.
- JAK1の封鎖効果と疾患に関連するIFNシグネチャーを明確にする規制枠組みを開発した.
結論:
- この研究は,細胞型特異性を強調した免疫細胞間のISG調節の包括的な地図を提供します.
- IFNの信号伝達の理解を広げました
- 開発された枠組みは,ヒトの疾患における複雑なIFNシグネチャの解釈と,祖先に関連した変異を考慮して薬物反応の理解を助けます.
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