自然と設計されたチューブリシンの総合成と生物学的評価
K C Nicolaou1, Jun Yin1, Debashis Mandal1
1Department of Chemistry, BioScience Research Collaborative, and Department of Chemical and Biomolecular Engineering, Rice University , 6100 Main Street, Houston, Texas 77005, United States.
Journal of the American Chemical Society
|February 2, 2016
まとめ
研究者はTb32のような強力な化合物を発見し,チューブリシン類の効率的な合成経路を開発しました. これらの新しい細胞毒薬は,標的がん治療と抗体-薬物結合剤に希望を示しています.
科学分野:
- 有機化学
- 薬剤化学
- 癌 研究
背景:
- チューブリシンは強力な抗がん作用を持つ天然産物です.
- 効率的な合成経路の開発は,チューブリシン類同類とその治療の可能性を調査するために不可欠です.
研究 の 目的:
- 主要なチューブリシン同類であるN(14) - デサセトキシチューブリシンHとプレトチューブリシンDの合成戦略を簡素化する.
- 生物学的評価のための多種多様なチューブリン類のライブラリを合成する.
- 強化された効能を持つ新しい類似体を特定し,構造-活性関係を理解する.
主な方法:
- 全合成を簡素化するために C-H 活性化戦略を使用した.
- ショート・トータル・シンセシスのアプローチを開発した.
- 一連のチューブリンシン類 (Tb2-Tb41とPTb-D42) を合成した.
- 様々な癌細胞系に対して 生物学的評価を行いました
主要な成果:
- うまく合成されたN(14) - デサセトシチュービリシンHとプレトシチュービリシンDのアナログ.
- Tb14とTb32を含む新規の強力な類似剤が特定されました.
- Tb32は,特定の細胞系 (例えば,HEK 293T) に対して,IC50値が2 pM以下で例外的な効能を示した.
- チューブリシン アナログの構造-活性関係が確立された.
結論:
- 開発された合成戦略は,チューブリシンアナログにアクセスするのに有効です.
- 新しい,非常に強力な細胞毒性チューブリンシン類が発見されました.
- これらの強力な化合物は抗体と薬の結合体と標的がん治療の有望な候補です.
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