アクティベータ-メディエーターの相互作用を妨害することによって,菌類の多剤耐性を抑制する
Joy L Nishikawa1,2, Andras Boeszoermenyi3, Luis A Vale-Silva4
1Massachusetts General Hospital Cancer Center, Charlestown, Massachusetts 02129, USA.
Nature
|February 18, 2016
まとめ
研究者は,薬剤耐性菌感染症と戦うために,メディエーター複合体を標的とした小分子阻害剤 (iKIX1) を開発した. このアプローチは抗菌剤に耐性のあるカンジダ・グラブラタを再敏感にし,感染症に対する新しい治療戦略を提供します.
科学分野:
- 分子生物学
- 薬剤化学
- 菌類学
背景:
- 転写活性化剤は,メディエーター複合体のような共同活性化剤を通じて遺伝子発現を調節する.
- 機能不全の転写活性化剤は疾患に関連していますが,標的治療は分子理解によって制限されています.
- 増殖している真菌病原体であるCandida glabrataは,Pdr1転写因子の変異により,アゾール抗真菌耐性を示す.
研究 の 目的:
- Candida glabrataにおける Pdr1- Gal11A KIXドメインの相互作用の小分子阻害剤を特定する.
- 薬剤耐性菌感染症に対する治療戦略として,メディエーター複合相互作用の小分子標的化を探求する.
主な方法:
- 連続した生化学的およびインビボの高通量スクリーニングにより,抑制剤を特定する.
- Candida glabrata Gal11A KIXドメインの核磁気共鳴 (NMR) 構造の決定
- 薬剤耐性C.グラブラタに対する鉛化合物の有効性のインビトロおよび動物モデル試験
主要な成果:
- Pdr1- Gal11A KIXドメインの相互作用を阻害する鉛化合物,iKIX1を特定しました.
- iKIX1は,C. glabrataにおけるPdr1依存遺伝子の活性化を効果的に抑制する.
- iKIX1は,アゾール耐性C.グラブラタをアゾール抗菌剤にインビトロおよびインビボの動物モデルで再敏感化する.
- NMR構造は抑制の分子メカニズムを明らかにした.
結論:
- 媒介体複合体内の転写因子結合部位を小分子標的化することは,真菌感染症の治療策である.
- iKIX1は,カンジダ・グラブラータの感染におけるアゾール耐性を克服する新薬としての可能性を示しています.
- トランスクリプションアクティベーターとメディエーターの分子相互作用を理解することは,薬の開発のための新しい道を提供します.
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