ネクロソームはCXCL1とMincle誘発の免疫抑制を介して臓腫瘍生成を促進する

Lena Seifert¹, Gregor Werba¹, Shaun Tiwari¹

¹S. Arthur Localio Laboratory, Department of Surgery, New York University School of Medicine, 550 First Avenue, New York, New York 10016, USA.

Nature

|April 7, 2016

まとめ

RIP1とRIP3を含むプログラム細胞死経路であるネクロプトーシスは,免疫微環境を抑制することによって臓がんの進行を促進します. ネクロプトーシスまたはそのシグナル伝達経路を阻害すると,抗腫瘍免疫が強化され,管腺癌から保護されます.

科学分野:

腫瘍学
免疫学
細胞生物学

背景:

管腺癌 (PDA) 細胞は,通常,プログラムされた細胞死経路であるアポトーシスを回避して生き残り,増殖します.
PDAの病原性におけるネクロプトーシス (プログラムされたネクロシス) の役割とその治療標的としての可能性は不明である.
化学療法もゲムシタビンのように PDA の治療に用いられるが,がん細胞はしばしば抵抗性を持つ.

研究の目的:

臓がんの進行における死滅とその主要成分であるRIP1とRIP3の役割を調査する.
腫瘍の微小環境と免疫細胞の浸透に対する死滅信号の影響を調べる
PDAにおけるネクロプトーシス経路を標的とした潜在的な治療戦略を特定する.

主な方法:

PDA 組織と細胞系における RIP1 と RIP3 の発現の分析
遺伝子操作 (RIP3 削除,RIP1 阻害) と薬理学的阻害を用いた in vitro および in vivo 研究
腫瘍細胞の増殖,腫瘍性フェノタイプ,免疫細胞の浸透,ケモカイン発現 (CXCL1) の評価
SAP130-Mincle信号軸とPDAにおけるその役割に関する調査.

主要な成果:

RIP1とRIP3はPDAで高く表され,ゲムシタビンによって上位調節されます.
癌細胞の増殖と攻撃的な表型をインビトロで促進した.
In vivoでは,PDAの進行に対して保護されたRIP3の消去またはRIP1の抑制により,骨髄細胞およびT細胞の浸透が増加した高度に免疫性腫瘍の微環境が形成されます.
ネクロプトーシスシグナル伝達がCXCL1発現を誘発し,免疫抑制性腫瘍微環境に貢献し,PDAから保護されたCXCL1ブロック.
RIP1/RIP3に依存するSAP130-Mincle軸は腫瘍生成を促進し,Mincle削除はRIP3削除の保護効果をフェノコピーした.
阻害性マクロファージは,RIP3またはMincleの消去によって免疫抑制機能を失い,T細胞は抗腫瘍免疫に不可欠になった.

結論:

RIP1とRIP3によって媒介されるネクロプトーシスは,免疫抑制性腫瘍の微小環境を確立することによって,PDAの進行を促進する上で重要な役割を果たします.
CXCL1とSAP130-Mincle軸を含む死滅信号をターゲットにすることで,抗腫瘍免疫反応に向けて腫瘍の微環境を再プログラムすることができます.
臓がんに対する有望な治療戦略であり,免疫療法の有効性を高める可能性がある.

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