還元性カルボキシル化は,アンカージ独立成長中の酸化還元性ホメオスタシスをサポートする
Lei Jiang1, Alexander A Shestov2, Pamela Swain3
1Children's Medical Center Research Institute, UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390-8502, USA.
癌細胞は代謝を変化させることで 細胞結合なしに成長します この研究では,細胞性同位酸脱水酵素-1 (IDH1) が反応性酸素種 (ROS) を制御し,アンカレージ独立の癌細胞の腫瘍増殖をサポートする新しい経路が明らかになりました.
科学分野:
- 細胞生物学
- 代謝の調節
- 癌 研究
背景:
- 細胞は細胞外マトリックス (ECM) に結合し,生存信号を発する.
- 悪性細胞はしばしばECMから分離して,アンカレーズ独立の成長を示します.
- 脱離は,変化したグルコース代謝による反応性酸素種 (ROS) を増加させる.
研究 の 目的:
- アンカージ独立への適応時のリドックスホメオスタシスの新しい経路を特定する.
- 具体的には,アンカージ独立の細胞におけるグルコースとグルタミン代謝の代謝変化を調査する.
- これらの条件下で腫瘍の成長を支援するアイソチラート脱水素酵素 (IDH) の役割を明らかにする.
主な方法:
- アンカレージ・インデペンデントの腫瘍球形モデルを使用した.
- 分析したグルコースとグルタミン代謝
- イソトープトレーシングと遺伝子操作 (IDH1/IDH2ノックアウト,IDH1阻害) が使用されている.
- 反応性酸素種 (ROS) レベルとミトコンドリア機能の評価
主要な成果:
- アンカレージ独立の球体は,栄養素の酸化を抑制したが,細胞性イソシトラート脱水素-1 (IDH1) に依存したグルタミンからの還元性シトラート形成を強めた.
- IDH1は,低酸素から独立して,ミトコンドリアのROSを軽減した.
- 還元的に生成されたシトラートはミトコンドリアに入り,ミトコンドリアのROSを抑制し,成長を促したIDH2経由でNADPHを生成した.
- IDH1,IDH2,またはミトコンドリアのシトラートトランスポーターの喪失は,球状体の成長を阻害し,ミトコンドリアのROSを増加させた.
結論:
- アンカージ独立への適応は,IDH1によって開始された還元性炭酸化への代謝のシフトを含みます.
- この経路は,ミトコンドリアのROSを抑制し,分離した癌細胞の成長を可能にするために不可欠です.
- このシトラート代謝経路をターゲットにすることで,アンカレーズ独立を必要とする癌の治療戦略を新たに開発できます.
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