ムサシ-2は,ヒトの造血幹細胞を拡張するためのAHR信号を弱める

Stefan Rentas¹, Nicholas Holzapfel¹, Muluken S Belew¹

¹Department of Biochemistry and Biomedical Sciences, Stem Cell and Cancer Research Institute, McMaster University, Hamilton, ON, Canada.

|April 29, 2016

まとめ

過剰発現したムサシ-2 (MSI2) は,再生療法のためのヒト造血幹細胞 (HSC) を有意に拡張します. このRNA結合タンパク質は,アリル炭水化物受容体 (AHR) のシグナリングをダウンレギュレーションすることによって,HSCの自己更新を強化する.

科学分野:

幹細胞生物学
自己再生の分子メカニズム
再生医療

背景:

帯血の血型幹細胞 (HSC) は再生療法において極めて重要ですが,その数は限られています.
HSCをex vivoで拡張するための既存の方法は,しばしばメカニズム的な理解が欠けている.
転写因子と比較して,HSCの宿命の転写後の調節は未熟のままである.

研究の目的:

人間のHSCの自己再生におけるRNA結合タンパク質の役割を調査する.
HSCにおけるRNA結合タンパク質によって調節される分子標的と経路を特定する.
治療的な応用のためのHSCのex vivo拡張のための戦略を探求する.

主な方法:

人間の帯血の血球形成幹細胞および祖先細胞 (HSPCs) でのRNA結合タンパク質Musashi-2 (MSI2) の過剰発現.
HSCの自己再生と再生能力の評価
CLIP-seqのようなテクニックを用いたMSI-RNA相互作用のグローバル分析.
カノニカルアリル炭化水素受容体 (AHR) 経路の構成要素の定量化

主要な成果:

MSI2の過剰発現は,短期的な再生細胞の17倍,長期的な再生細胞の23倍の増加をもたらした.
MSI2はAHR信号を直接弱めることが示されました.
MSI2によるAHR経路のコンポーネントの転写後のダウンレギュレーションは,帯血のHSPCで確認された.

結論:

MSI2は,HSCの自己更新を促進する上で重要な役割を果たします.
MSI2は,AHRシグナリングをポストトランスクリプションでダウンレギュレーションすることによって,HSCの運命を調節します.
MSI2AHRの相互作用のようなRNA結合タンパク質ネットワークをターゲットにすることで,再生医療におけるHSCの拡大を促進する有望な戦略が提供されます.

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