腫瘍の微小環境は,骨髄腫におけるCSF-1R阻害に対する得られた抵抗の根底にある

科学分野:

• 腫瘍学
• 免疫学
• 癌 生物学

背景:

• マクロファージは,多形性膠芽細胞腫 (GBM) の進行において極めて重要です.
• コロニー刺激因子-1受容体 (CSF-1R) をターゲットにすることは,臨床前モデルのGBM治療に有望である.
• GBMにおけるCSF-1R阻害に対する抵抗のメカニズムは,ほとんど未調査のままである.

研究 の 目的:

• GBMにおけるCSF-1R阻害に対する耐性の発生とメカニズムを調査する.
• GBMにおけるCSF-1R阻害剤耐性を克服するための治療戦略を特定する.

主な方法:

• グリオブラストーマ・マルチフォーム (GBM) の動物モデルを使用した.
• コロニー刺激因子1受容体 (CSF- 1R) 阻害剤を投与し,腫瘍の反応と再発を評価した.
• 再発性腫瘍におけるフォスファディチルイノシトール3キナーゼ (PI3K) とインスリン類似成長因子1受容体 (IGF-1R) 信号伝達を含む分子経路の分析.
• 試験されたCSF-1R阻害剤とIGF-1RまたはPI3K阻害剤の併用療法

主要な成果:

• 持続的なCSF- 1R抑制は生存期間を大幅に延長したが,マウスの50%以上で腫瘍の再発を引き起こした.
• 腫瘍の抵抗性は 腫瘍の微小環境によって引き起こされ 腫瘍細胞の内在的な変化によって引き起こされないことが分かりました
• 再発性GBMは,マクロファージ由来のインスリン類似成長因子-1 (IGF-1) と腫瘍細胞のIGF-1受容体 (IGF-1R) によって促進された,増加したフォスファディチルイノシトール3キナーゼ (PI3K) 経路活性を示した.
• IGF-1RまたはPI3Kを併用してCSF-1Rを抑制することで,再発性腫瘍の全生存率が著しく改善されました.

結論:

• 腫瘍の微小環境によるCSF-1R阻害剤に対する耐性は,GBMにおける重要な課題である.
• IGF-1/IGF-1RとPI3K経路を,CSF-1Rの抑制と併せて標的化することは,GBMにおける抵抗を克服するための有望な治療戦略を提供します.