EGFR (T790M) とEGFR (C797S) 抵抗を突变選択性アロステリック阻害剤で克服する
Yong Jia1, Cai-Hong Yun2,3, Eunyoung Park2,3
1Genomics Institute of the Novartis Research Foundation, San Diego, California 92121, USA.
薬剤耐性表皮成長因子受容体 (EGFR) 変異を標的とした新しいアロステリック阻害剤,EAI045は,非小細胞肺がんの治療に有望である. セトゥキシマブと併用すると,臨床前モデルにおける耐性EGFR変異を効果的に抑制します.
科学分野:
- 腫瘍学
- 分子生物学
- 薬物の発見
背景:
- Epidermal成長因子受容体 (EGFR) - タイロシンキナーゼ阻害剤 (TKIs) は,EGFR変異を活性化する非小細胞肺がん (NSCLC) の標準治療法である.
- T790M変異による獲得抵抗は,現在のEGFR TKIの長期的な有効性を制限する.
- C797変異の出現は治療をさらに危うくし,代替メカニズムを標的とした新しい治療戦略を必要とします.
研究 の 目的:
- 薬剤耐性EGFR変異体を標的とした新しい治療薬を発見し特徴づけること
- 様々なEGFR変異に対するアロステリック阻害剤の作用機構と有効性を調査する.
- 既存の治療法と併用したアロステル抑制剤の相乗効果の可能性を評価する.
主な方法:
- EAI045を特定するための合理的な薬剤設計と構造ベースの結晶学
- EGFR変異体に対するEAI045の抑制力を決定する生化学的測定法.
- EAI045の効能を評価するための細胞ベースの増殖測定法
- 耐性EGFR変異によって引き起こされるNSCLCのマウスモデルを用いたin vivo研究.
主要な成果:
- EAI045はアロステリック阻害剤で,EGFR L858R/ T790M変異体に対する低ナノモールの効能を示しています.
- EAI045は,EGFRの二重相互作用により,単剤としての有効性が限られている.
- EGFR二分化阻害剤であるセトキシマブとの併用療法により,EAI045の有効性が強化されます.
- EGFR (L858R/ T790M) とEGFR (L858R/ T790M/ C797S) 変異を有するNSCLCの臨床前モデルでは,EAI045とセトキシマブが有意な効果を示した.
結論:
- EAI045は,薬剤耐性EGFR変異体を標的とするアロステリック阻害剤の新種である.
- セトゥキシマブとの併用療法では,抵抗性メカニズムを克服し,強力な抗がん作用を示しています.
- アロステリック部位をターゲットにすることは,挑戦的ながん標的に対する突然変異選択的阻害剤を開発するための実行可能な戦略です.
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